Quelle est la prochaine étape pour les vaccins à ARNm ?

Robert Langer, ScD, est professeur à l’Institut David H. Koch au MIT et co-fondateur de Moderna, la société pharmaceutique à l’origine d’un vaccin à ARNm COVID-19. . Dans ce Q&A, il nous parle du présent et de l’avenir de ces vaccins polyvalents. 

GEN : La technologie derrière les vaccins à ARNm est disponible depuis des décennies, mais ce n’est qu’avec la pandémie que nous avons vu pour la première fois un vaccin à ARNm accessible au public. Pourquoi cela n’est-il pas arrivé plus tôt ?

Langer : S’il est vrai qu’au cours des trente dernières années, des centaines de scientifiques ont travaillé sur le développement de vaccins à ARNm et de thérapies, de véritables percées dans la fabrication d’un vaccin à ARNm efficace et commercialement viable ont été considérablement accélérées par la pandémie de COVID-19. Il est important de réaliser que Moderna et d’autres comme BioNtech et Curevac étaient en essais cliniques pour plusieurs vaccins et traitements différents au moment où la crise du COVID-19 a commencé fin 2019/début 2020.

En fait, Moderna avait huit vaccins (dont un vaccin personnalisé contre le cancer, un vaccin contre le virus Zika et un double vaccin contre le métapneumovirus et un type de parainfluenza) dans des essais cliniques humains à ce moment-là. Moderna a reconnu l’opportunité incroyable et unique de répondre rapidement à la demande mondiale d’un vaccin COVID-19 en tirant parti de nos outils et technologies d’ARNm. Toutes les pièces nécessaires étaient en place, telles que la chimie correcte de l’ARNm et le développement de nanoparticules pour protéger l’ARN messager (cela avait en fait une partie de ses origines dans notre laboratoire du MIT pour lequel j’ai reçu le Millennium Technology Prize en 2008). L’organisation a donc recentré ses efforts sur la fourniture d’un vaccin à ARNm COVID-19 aux patients le plus rapidement possible sans compromettre la sécurité publique.

Les scientifiques de Moderna ont identifié la protéine candidate idéale sur le virus du coronavirus SARS-CoV-2 (la protéine de pointe), ont déterminé la séquence d’ARNm nécessaire pour coder pour cette protéine et, six mois plus tard, ont reçu l’autorisation de la FDA pour continuer.

Les nombreux avantages de l’ARNm par rapport aux vaccins traditionnels ont incité les scientifiques à utiliser des vaccins à ARNm pour combattre le SRAS-CoV-2. Ces avantages incluent la capacité de mettre à jour rapidement le vaccin à mesure que de nouvelles variantes émergent, la capacité de développer des vaccins combinés pour combattre simultanément plusieurs variantes (et agents pathogènes) et la capacité de s’adapter rapidement pour servir une population mondiale.

Les nombreux avantages de l’ARNm par rapport aux vaccins traditionnels ont incité les scientifiques à utiliser des vaccins à ARNm pour combattre le SRAS-CoV-2. Ces avantages incluent la capacité de mettre à jour rapidement le vaccin à mesure que de nouvelles variantes émergent, la capacité de développer des vaccins combinés pour combattre simultanément plusieurs variantes (et agents pathogènes) et la capacité de s’adapter rapidement pour servir une population mondiale.

De plus, la plateforme d’ARNm de Moderna génère des antigènes avec une fidélité biologique supérieure et un taux de réussite supérieur à celui des vaccins traditionnels, le tout en un temps record. Les vaccins à ARNm ne nécessitent pas une usine de fabrication géante pour les produire. Tous les vaccins et agents thérapeutiques à base d’ARNm peuvent être produits au même endroit par le même procédé.

GEN : Quels sont les autres maladies ou troubles contre lesquels les vaccins à ARNm peuvent offrir une protection ?

Langer: Les vaccins à ARNm Moderna sont déjà en préparation pour réduire les risques pour la santé des virus latents comme le virus d’Epstein-Barr (EBV) et le cytomégalovirus (CMV) et pour répondre à d’autres domaines de besoins non satisfaits, y compris un vaccin à ARNm tout-en-un pour traiter le COVID-19, la grippe saisonnière et le virus respiratoire syncytial (VRS). De plus, Moderna prévoit de développer des vaccins à ARNm pour aider les patients à vaincre une fois pour toutes le virus de l’herpès simplex (HSV), la SEP, le cancer et le VIH.

Le HSV, le CMV et l’EBV sont de gros virus qui pénètrent dans les cellules via plusieurs protéines. L’identification des protéines à cibler reste un défi, tout comme le développement d’adjuvants pour affiner la réponse immunitaire de l’organisme. Dans le cas du VIH, la situation est particulièrement complexe.

En termes simples, le système immunitaire doit être rigoureusement formé pour produire un type spécifique d’anticorps (anticorps neutralisants ou bnAbs), qui s’est avéré efficace pour combattre le VIH. De plus, un vaccin véritablement protecteur contre le VIH nécessitera probablement une combinaison d’antigènes pour stimuler la formation de plusieurs classes de bnAbs.

En effet, les vaccins à ARNm peuvent fournir une protection contre pratiquement n’importe quelle infection virale ou bactérienne. Contrairement aux vaccins traditionnels, les vaccins à ARNm permettent aux propres cellules du patient d’« entraîner » le système immunitaire à reconnaître un agent pathogène en produisant les protéines envahissantes que le système immunitaire devra attaquer.

Par conséquent, les vaccins à ARNm ne sont limités que par la propre capacité du système immunitaire à combattre l’agent pathogène. Une fois qu’une protéine candidate idéale est identifiée, il s’agit d’un processus relativement simple pour identifier l’ARNm nécessaire pour coder pour ces protéines.

GEN : Les vaccins à ARNm peuvent-ils fournir une protection universelle contre une famille de virus, comme les coronavirus ?

Langer : Théoriquement, oui. L’IA, l’apprentissage automatique et l’automatisation des processus robotiques (RPA) sont des technologies qui peuvent nous aider à cataloguer plus rapidement les éléments viraux familiaux communs, à prédire les variations et mutations potentielles et à identifier les cibles antigène-protéine, tout en éliminant l’erreur humaine.

De plus, ces technologies peuvent accélérer le processus d’identification de la séquence d’ARNm idéale et la plus productive nécessaire pour générer ces protéines. Au fil du temps, les améliorations de l’IA/de l’apprentissage automatique amélioreront continuellement la portée et l’efficacité de cette approche en fournissant des ensembles de données toujours plus volumineux.

GEN : Les vaccins à ARNm ont-ils le potentiel de combattre la résistance aux antimicrobiens/antibiotiques ?

Langer : Oui. La résistance aux antimicrobiens et aux antibiotiques apparaît comme un processus évolutif naturel, le résultat d’une variation génétique (“erreurs”) et d’une mutation dans l’agent pathogène, donnant lieu à de nouveaux traits. Les organismes qui développent des traits qui les rendent résistants aux médicaments survivent et prospèrent naturellement.

Premièrement, les vaccins à ARNm ont le potentiel d’aider à combattre la résistance aux antimicrobiens et aux antibiotiques en réduisant notre dépendance aux antibiotiques traditionnels. De plus, la plateforme d’ARNm de Moderna aide à combattre la résistance en identifiant les antigènes les plus souhaitables et les plus persistants pour le ciblage, en améliorant la prédiction de nouvelles souches et en accélérant la production de vaccins pour vaincre ces souches.

Enfin, en entraînant le système immunitaire à rechercher des protéines de surface spécifiques sur la bactérie, un vaccin à ARNm cible plus efficacement des agents pathogènes spécifiques tout en évitant le problème d’endommager les «bonnes» bactéries d’un patient avec des antibiotiques de plus en plus toxiques. Par exemple, grâce à la sélection d’une «protéine d’enveloppe» comme antigène cible, un vaccin à ARNm contre une souche de paludisme résistante aux médicaments a déjà donné des résultats encourageants.

GEN : Dans l’ensemble, les vaccins à ARNm sont plus sûrs, plus efficaces et plus faciles à produire que les vaccins « traditionnels ». Cependant, comme pour toutes les technologies, il est toujours possible d’améliorer son accessibilité, son prix abordable, son efficacité et sa sécurité. Les exigences d’entreposage frigorifique et les effets secondaires, y compris les réactions allergiques possibles, sont quelques-uns des problèmes ayant une incidence sur l’adoption de ces vaccins. Existe-t-il des solutions à ces problèmes (ou à d’autres) sur lesquels les chercheurs travaillent actuellement ?

Langer: Moderna tire parti des technologies d’IA et d’apprentissage automatique pour identifier des moyens de rendre les vaccins à ARNm plus sûrs et plus durables (avec des exigences de réfrigération plus simples) en minimisant la longueur des brins d’ARNm. Moderna met en œuvre une approche à plusieurs volets pour alléger le lourd fardeau mondial de la maladie en rendant les vaccins à ARNm plus largement accessibles, abordables, efficaces et sûrs.

Le programme d’accès à l’ARNm de Moderna vise à accélérer la création de nouveaux vaccins à ARNm grâce à une collaboration avec des partenaires mondiaux. mRNA Access permet aux chercheurs extérieurs de tirer parti de la plateforme de Moderna pour développer des vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses émergentes et négligées dans le monde.

Cette stratégie élargit de manière exponentielle notre confiance dans les cerveaux, faisant de la découverte de vaccins plus sûrs et plus efficaces un résultat inévitable. Pour aider à assurer le succès de notre mission de lutte contre les principales maladies respiratoires dans le monde, Moderna a conclu des accords d’approvisionnement de dix ans avec des pays stratégiques.

Enfin, Moderna étend sa technologie de vaccin COVID-19 sans brevet dans 92 autres pays à revenu faible et intermédiaire et construit une usine de fabrication d’ARNm au Kenya.

De plus, au MIT, nous travaillons sur des moyens de créer des vaccins auto-boostés qui peuvent être administrés en une seule injection et qui n’obligent pas le patient à revenir pour des rappels. Nous développons également des moyens de créer des nanoparticules plus stables, ainsi que des patchs à micro-aiguilles qui pourraient être stables et expédiés dans le monde entier.

GEN : Récemment, il y a eu des discussions sur le développement de vaccins pouvant être administrés sous forme de pilule ou de spray nasal. Cette méthode d’administration est-elle possible pour les vaccins à ARNm ?

Langer : Les possibilités d’administration du vaccin sont infinies tant qu’un mécanisme de délivrance approprié et efficace peut être trouvé qui protège l’ARNm des environnements locaux (par exemple, le mucus, la salive, l’acide gastrique [HCL]) tout en facilitant la délivrance de l’ARNm dans le cellule. Alors que l’étalon-or pour l’administration du vaccin se fait par injection intramusculaire dans le bras, il a déjà été démontré que les vaccins intranasaux COVID-19 provoquent une forte réponse immunitaire cellulaire chez l’homme.

De plus, au MIT, Gio Traverso et moi-même avons récemment développé une capsule «milli-injecteur» d’ARNm à orientation automatique qui utilise un revêtement polymère pour délivrer l’ARNm à l’estomac via des injections de milli-aiguilles dans la muqueuse gastrique, évitant ainsi les acides nocifs. Les expériences ont produit avec succès des protéines dans la muqueuse gastrique, ainsi qu’une absorption systémique bien que, en raison des restrictions de volume, leur efficacité puisse être limitée aux maladies du tractus gastro-intestinal.

L’un des principaux obstacles à un vaccin nasal à ARNm est le nettoyage nasal. Le mucus et les cils nasaux agissent comme une barrière protectrice contre les agents pathogènes, généralement une bonne chose. Malheureusement, l’absorption de l’antigène diminue à mesure que la clairance nasale augmente. Un autre inconvénient d’un vaccin nasal à ARNm est son coût puisqu’un système d’administration spécialisé est nécessaire. Contrairement à une injection intramusculaire, un vaccin administré par voie intranasale doit survivre à plusieurs obstacles biologiques pour atteindre le site cible et fournir une protection à long terme.

La formulation et la méthode d’administration d’un vaccin nasal doivent être réglées avec précision et nécessiteraient une amplification via des immunostimulants. Malgré cela, plusieurs sociétés de vaccins expérimentent l’administration intranasale en ajustant la toxicité de la muqueuse nasale, la mucoadhésion et le pH. AstraZeneca et l’Université de technologie de Chalmers ont lancé le développement d’un vaccin pour pulvérisation nasale à base d’ARNm contre le SRAS-CoV-2, où les vaccins nasaux ont le plus de sens puisque l’invasion virale se produit via la muqueuse nasale.

Les avantages d’une pilule ou d’un vaporisateur nasal comprennent une hésitation réduite du patient et une observance accrue. Les avantages spécifiques d’un spray intranasal comprennent la facilité de combiner les vaccins, un simple échange de vaccins pour s’adapter aux variantes, une réponse immunitaire muqueuse et systémique combinée, une protection sur des sites muqueux distants et un déclenchement plus rapide d’une forte réponse immunitaire.

GEN : Quelles sont les autres façons dont la technologie des vaccins à ARNm peut améliorer le bien-être humain qui, selon vous, n’a pas encore suscité suffisamment d’attention ou de curiosité ?

Langer : Un vaccin à ARNm permet au patient de produire des protéines, mais ces protéines n’ont pas besoin d’être utilisées pour stimuler le système immunitaire pour combattre la maladie. La technologie des vaccins à ARNm peut être utilisée pour remplacer les protéines manquantes chez les patients souffrant de troubles métaboliques héréditaires (il en existe des centaines, comme la phénylcétonurie). Ces maladies potentiellement débilitantes sont causées par un déficit enzymatique ; le corps est incapable de fabriquer ou de décomposer certaines protéines.

La phénylcétonurie (PCU) entraîne de faibles niveaux de l’enzyme phénylalanine hydroxylase, une protéine qui décompose la phénylalanine. Sans elle, la phénylalanine s’accumule dans le corps, souvent à des niveaux toxiques, causant même des lésions cérébrales. Le traitement actuel est simplement la réduction diététique des aliments contenant de la phénylalanine (qui comprend bien plus que vous ne le pensez : toutes les viandes, le lait, les œufs, le fromage, les noix, le soja, les haricots, etc.). Les besoins alimentaires sont si sévères qu’il faut compléter avec une boisson spéciale pour assurer les nutriments essentiels.

De même, un vaccin à ARNm peut être utilisé pour potentiellement aider à traiter la dépression en permettant aux patients d’augmenter leurs niveaux de sérotonine ou de dopamine pour améliorer leur humeur ou réduire leur anxiété. En bref, un vaccin à ARNm peut être utilisé pour exprimer n’importe quelle protéine et éventuellement traiter presque n’importe quelle maladie.

GEN : Quels conseils donneriez-vous aux chercheurs en herbe intéressés par l’étude et le travail sur les vaccins à ARNm ?

Langer : Je pense qu’il est important de réaliser qu’il y a peu de limites. Qu’il s’agisse de vaccins à ARNm ou de quoi que ce soit d’autre, je dis toujours à mes étudiants de faire de grands rêves, des rêves qui peuvent changer le monde. Mais si vous le faites, vous risquez de rencontrer des obstacles. Lorsque j’ai découvert pour la première fois un moyen de délivrer des macromolécules comprenant des acides nucléiques à partir de petites particules, j’ai été ridiculisé par la communauté scientifique. Mes neuf premières bourses de recherche ont été rejetées et aucun département d’ingénierie au monde ne m’embaucherait pour un poste de professeur. Mais je n’ai pas abandonné et je dis toujours à mes élèves de ne jamais abandonner non plus.

GEN tient à remercier David Olajide, consultant chez CURZONPR à Londres, pour avoir fourni la matière première de cet article.

Source : genengnews.com