Les vers vivent plus longtemps avec des mitochondries alimentées par la lumière : préimpression

Selon une préimpression, l’augmentation de l’activité mitochondriale chez les vers en créant une pompe à protons activée par la lumière dans la membrane de l’organite prolonge la durée de vie des animaux sans signe de déclin de la santé.

La dysfonction Mitochondriale est depuis longtemps associée au vieillissement, ce qui fait de la prévention ou de l’inversion de la décomposition de l’organite une priorité pour les chercheurs en longévité . L’un des principaux objectifs de ces travaux est la diminution du potentiel membranaire de l’organite : la différence de charge électrique entre chaque côté de la membrane mitochondriale interne qui est essentielle à la production d’énergie. Maintenant, une recherche publiée le 12 mai sous la forme d’une préimpression bioRxiv qui n’a pas encore été examinée par des pairs démontre qu’il est possible de concevoir génétiquement une pompe à protons activée par la lumière dans les mitochondries de Caenorhabditis elegans qui maintient la tension à travers la membrane mitochondriale interne à mesure que les vers vieillissent… et ce faisant, prolonge la durée de vie des animaux.

“Certaines interventions ciblées sur les mitochondries sont capables de prolonger [la] durée de vie de diverses espèces “, explique Fernanda Marques da Cunha, biochimiste de l’Université fédérale de São Paulo, qui n’a pas participé à cette étude. “Mais c’est un peu différent car ils identifient un paramètre mitochondrial spécifique, ils augmentent donc le potentiel membranaire de manière propre”, sans affecter les autres aspects des organites, ajoute-t-elle. Cela rend la réalisation “très intéressante”.

La technologie sous-jacente a été décrite pour la première fois dans une recherche de 2020 , dans laquelle Andrew Wojtovich, chercheur sur les mitochondries au centre médical de l’Université de Rochester, et ses collègues ont découvert l’impact de la pompe à protons sur les mitochondries. Lorsqu’ils ont conçu la pompe – naturellement présente dans les cellules d’un champignon – dans C. elegans, le potentiel de la membrane mitochondriale des animaux a été augmenté, ce qui a accéléré la production de carburant moléculaire. Le processus, ont-ils montré, ne nécessitait ni substrats métaboliques comme le glucose ni l’oxygène. Au lieu de cela, la pompe a utilisé la lumière pour alimenter le mouvement des protons à travers la membrane interne, entraînant la synthèse de l’ATP. L’équipe a nommé cet outil mitochondria-ON (mtON), qui ne fonctionne que si les animaux génétiquement modifiés sont traités à la lumière et complétés par un dérivé de la vitamine A appelé rétinal tout-trans, qui agit comme cofacteur de la pompe.

Shahaf Peleg, un chercheur vieillissant à l’Institut de recherche sur la biologie des animaux de ferme à Dummerstorf, en Allemagne, qui n’a pas participé au développement de l’outil, dit qu’il a été stupéfait lorsqu’il a vu cet article pour la première fois. Il raconte au scientifique qu’il a estimé que mtON ne contrôlait pas seulement les mitochondries, il permettait également aux animaux d’exploiter la lumière pour “générer de l’énergie sans consommer de nourriture”. Sur la base des associations bien connues entre la fonction mitochondriale et le vieillissement, il a immédiatement pensé au potentiel de l’outil pour prolonger la vie. Il dit avoir contacté Wojtovich le lendemain, et ils ont rapidement commencé à collaborer sur un projet testant si la pompe à protons conçue pouvait effectivement retarder le vieillissement chez un animal. Dans le nouveau preprint, ils rapportent les premiers résultats de cette collaboration.

En utilisant deux groupes de souches de vers génétiquement modifiés, l’un avec la pompe intégrée dans leurs mitochondries par injection d’ADN et l’autre via CRISPR/Cas9, les chercheurs ont testé leur hypothèse en exposant les vers à la lumière, en les complétant avec le cofacteur requis et en évaluant combien de temps ils ont vécu. Ils ont découvert que l’activation de mtON avec une supplémentation rétinienne tout-trans augmentait la durée de vie de 6 à 38 % par rapport à ces mêmes vers modifiés qui n’avaient pas reçu de rétine tout-trans, selon la souche et l’intensité lumineuse. Toutes les expériences ont été réalisées dans deux laboratoires différents (Wojtovich et Matt Kaeberlein à l’Université de Washington).

“Ils ont pris soin de reproduire l’extension de la durée de vie dans différents milieux et différents laboratoires”, explique Marques da Cunha, “ce n’est pas si courant [et] c’est bien.

Shane Rea, un chercheur vieillissant de l’Université de Washington qui n’a pas participé à cette étude mais a collaboré avec Kaeberlein sur d’autres projets, note qu’il serait important d’ajouter un autre contrôle : des vers de type sauvage exposés à la lumière et complétés par des tout-trans retinal pour être certain que la pompe à protons, et non la lumière et le cofacteur, est responsable de la prolongation de la durée de vie des vers modifiés. Brandon Berry, premier auteur de l’article faisant état de l’outil et de la préimpression récemment publiée, explique à The Scientist par e-mail que l’équipe a effectué des expériences pilotes pour résoudre ce problème – non inclus dans la préimpression – et ils ont découvert que l’administration de la lumière et de tout -trans cofacteur rétinien sans ingénierie de la pompe n’a eu aucun effet sur la longévité du ver. Il ajoute que des expériences similaires indiquent « ces outils optogénétiques mitochondriaux fonctionnent grâce au potentiel membranaire et non aux effets hors cible ».

L’équipe a montré dans la prépublication que l’intervention n’affecte pas négativement la santé des vers, et des tests préliminaires suggèrent qu’elle pourrait en fait l’améliorer, même au-delà de l’augmentation de la durée de vie. Ils ont spécifiquement évalué dans quelle mesure les vers pouvaient se débattre dans un liquide, constatant que l’activation de mtON augmentait leur capacité à se déplacer à mesure qu’ils vieillissaient par rapport aux vers non complétés par le cofacteur.

Cole Haynes, biologiste cellulaire de la Chan Medical School de l’Université du Massachusetts, qui n’a pas participé aux travaux, affirme que le taux de battement est une bonne mesure de la santé globale et de la fonction neuromusculaire des vers. Peleg ajoute qu’il s’agit de “preuves physiologiques très précoces” d’animaux en meilleure santé, mais que davantage de travail est nécessaire pour comprendre si l’outil améliore également d’autres aspects de la santé.

Voir ” C. elegans plus sain sans gène de longévité “

Peleg explique que lui, Wojtovoch et Berry sont codemandeurs d’un brevet basé sur les conclusions selon lesquelles mtON peut prolonger la durée de vie. Il dit que l’équipe teste davantage ces questions dans d’autres organismes modèles, tels que les mouches et les souris, pour évaluer si mtON “fonctionne au-delà des vers”.

Haynes exprime des sentiments similaires, affirmant que les résultats pourraient motiver la recherche de petites molécules capables d’augmenter le potentiel de la membrane mitochondriale chez l’homme, de la même manière que la mtON fonctionne chez les vers. « C’est une cible pour le développement de médicaments. . . avec une certaine promesse », ajoute-t-il. “L’idée est assez excitante”, conclut Haynes.

Source : the-scientist.com