Des chercheurs israéliens découvrent de nouvelles thérapies possibles pour un trouble neurologique rare

L’équipe dirigée par l’Université Ben-Gurion propose une preuve de concept pour soulager les effets d’un trouble neurologique congénital rare qui affecte les garçons.

Aux États-Unis seulement, il existe environ 7 000 « maladies orphelines » – des conditions qui affectent moins de 200 000 personnes – et 95 % d’entre elles n’ont aucun traitement connu. L’une d’entre elles, appelée la maladie de Field, est considérée comme la maladie orpheline la plus rare, car seules trois personnes l’ont connue, dont les sœurs jumelles Catherine et Kirstie Fields du Pays de Galles.

Étant donné que le nombre de patients est si faible et que les traitements ne rapportent pas d’argent, ces troubles ne sont pas étudiés par les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques ne sont pas disposées à investir de l’argent, du temps et de la main-d’œuvre pour développer des traitements.

Syndrome d’Allan-Herndon-Dudley

Le syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (AHDS) est un trouble rare du développement cérébral qui provoque une déficience intellectuelle modérée à sévère et des problèmes de mouvement. Cette condition n’affecte que les mâles, perturbant leur développement avant la naissance. Ils ont des troubles de la parole et une capacité limitée à communiquer, mais semblent apprécier l’interaction avec les autres.

La plupart des garçons atteints de AHDS ont un faible tonus musculaire (hypotonie) et un sous-développement de nombreux muscles (hypoplasie musculaire). En vieillissant, ils développent généralement des déformations articulaires appelées contractures qui limitent le mouvement de certaines articulations. Une raideur musculaire anormale (spasticité), une faiblesse musculaire et des mouvements involontaires des bras et des jambes limitent également la mobilité. En conséquence, de nombreuses personnes atteintes de AHDS sont incapables de marcher de manière autonome et deviennent confinées en fauteuil roulant à l’âge adulte.

Les généticiens ont découvert que des mutations du gène SLC16A2 – également connu sous le nom de MCT8 – provoquent le syndrome. Le gène fournit des instructions pour fabriquer une protéine qui joue un rôle essentiel dans le développement du système nerveux. La protéine transporte une hormone produite par la glande thyroïde en forme de papillon située dans le bas du cou appelée triiodothyronine (T3) dans les cellules nerveuses du cerveau en développement.

La T3 est essentielle à la formation et à la croissance normales des cellules nerveuses, ainsi qu’au développement des jonctions entre les cellules nerveuses (synapses). La T3 et d’autres formes d’hormones thyroïdiennes aident également à réguler le développement d’autres organes et à contrôler le taux de métabolisme du corps.

Les mutations modifient la structure et la fonction de la protéine SLC16A2, la rendant incapable de transporter efficacement la T3 dans les cellules nerveuses. Un manque de cette hormone essentielle dans certaines parties du cerveau perturbe le développement normal du cerveau, et comme la T3 n’est pas absorbée par les cellules nerveuses, des quantités excessives de cette hormone continuent de circuler dans le sang. Des niveaux aussi élevés dans le sang peuvent être toxiques pour certains organes et contribuer aux signes et symptômes du AHDS.

Le niveau chromosomique 

Nommée du même nom pour William Allan, C. Nash Herndon et Florence C. Dudle, la maladie est héritée selon un schéma récessif lié à l’X car le gène muté qui cause la maladie est situé sur le chromosome X, l’un des deux chromosomes sexuels.

Chez les hommes – qui n’ont qu’un seul chromosome X – une copie altérée du gène dans chaque cellule est suffisante pour provoquer la maladie. Chez les femmes – qui ont deux chromosomes X – une mutation doit être présente dans les deux copies du gène pour provoquer la maladie.

Les hommes sont beaucoup plus fréquemment touchés par les troubles récessifs liés à l’X que les femmes. Une caractéristique de l’hérédité liée à l’X est que les pères ne peuvent pas transmettre les traits liés à l’X à leurs fils, tandis qu’une femme avec une copie altérée du gène dans chaque cellule est un porteur qui peut transmettre le gène muté mais ne ressent pas les signes et les symptômes. Les porteurs de mutations SLC16A2 ont une intelligence normale et n’ont pas de problèmes de mouvement

Nouvelles découvertes en Israël et à l’étranger

Deux découvertes récentes d’un scientifique de l’Université Ben Gourion du Néguev (BGU) à Beersheba et de ses collègues internationaux pourraient conduire à de nouvelles façons de traiter les patients atteints de AHDS.

Dans l’étude, publiée dans la revue à comité de lecture Thyroid sous le titre “AAV9-MCT8 Delivery at Juvenile Stage Ameliorates Neurological and Behavioral Deficits in a Mouse Model of MCT8-Deficiency”, des chercheurs

du BGU, de l’hôpital Cedars-Sinai de Los Angeles et l’Université de Chicago a identifié une approche de thérapie génique qui peut potentiellement aider à prévenir ou à réduire les symptômes neurologiques dévastateurs chez les patients diagnostiqués avec un AHDS.

“La capacité de cette approche de thérapie génique à fournir un sauvetage à long terme des phénotypes neurologiques

dans ce modèle de souris est une preuve de concept importante pour déplacer cette thérapie vers l’homme”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Gad Vatine du département de physiologie et biologie cellulaire de BGU. et le Centre de recherche sur la médecine régénérative et les cellules souches. “Cette étude aide à ouvrir la voie à des traitements prometteurs qui pourraient atténuer les symptômes neurologiques chez les patients atteints d’AHDS.”

“Il n’existe actuellement aucune thérapie efficace pour traiter les symptômes neurologiques résultant de cette maladie”, a déclaré le co-auteur, le professeur Clive Svendsen des sciences biomédicales et de la médecine à l’hôpital de Los Angeles. “Cependant, nous constatons que les thérapies géniques sont une nouvelle façon prometteuse de traiter les troubles neurologiques du développement, comme le AHDS.”

Le processus de recherche

L’équipe a testé le potentiel de la thérapie génique virale AAV9-MCT8 pour voir si elle pouvait corriger les anomalies cérébrales chez les souris porteuses de la mutation et présentant des symptômes de la maladie. Le vecteur AAV9 agit comme un transporteur qui aide à fournir du matériel génétique, comme MCT8, dans les cellules.

“Nous pensions pouvoir récupérer le transporteur avec un vecteur AAV9 en le modifiant génétiquement afin qu’il produise la protéine MCT8”, a déclaré Svendsen. Une fois le vecteur codé avec MCT8, l’équipe l’a infusé dans la circulation sanguine de souris mâles juvéniles.

“Alors que des travaux antérieurs montraient l’expression de la protéine MCT8 dans le cerveau de souris nouveau-nées, il n’était pas certain que cela se produise également lorsqu’elle était administrée à de jeunes souris mâles, à un moment similaire à celui où la plupart des enfants sont diagnostiqués avec la maladie”, a déclaré co- auteur Prof. Samuel Refetoff, directeur du laboratoire d’endocrinologie à l’Université de Chicago. “En fait, les souris ont montré une amélioration de leur courbe d’apprentissage, suggérant que le traitement a des effets bénéfiques sur les fonctions cognitives et motrices.”

La deuxième étude, également publiée dans Thyroid sous le titre “Sodium Phenylbutyrate Rescues Thyroid Hormone Transport in Brain Endothelial-Like Cells”, était un projet collaboratif dirigé par des scientifiques de l’Institut fur Biochemie und Molekularbiologie en Allemagne.

Cette équipe a précédemment découvert que le médicament phénylbutyrate de sodium pouvait aider à restaurer la fonction MCT8 chez les souris qui en sont déficientes, mais ils voulaient étendre les travaux et découvrir si le médicament pouvait potentiellement fonctionner chez l’homme. Les scientifiques de Cedars-Sinai avaient déjà créé un modèle cellulaire humain d’AHDS en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), un type spécial de cellules souches qui peuvent produire n’importe quel type de cellule dans le corps avec un échantillon de sang d’un individu.

À l’aide de cellules de patients atteints d’AHDS, l’équipe a pu modéliser les neurones des patients et la barrière hémato-encéphalique dans une boîte de laboratoire. L’équipe en Allemagne a ensuite utilisé ce modèle pour tester si le médicament pouvait également corriger le MCT8 dans les cellules d’origine humaine. 

Les chercheurs ont découvert que le médicament était capable d’activer la protéine et de restaurer la fonction de transport des hormones thyroïdiennes en stabilisant l’expression de MCT8 et en activant des transporteurs supplémentaires d’hormones thyroïdiennes.

“Nous avons maintenant deux percées passionnantes pour le traitement des déficiences en MCT8 qui pourraient vraiment avoir un impact sur la maladie”, a déclaré Svendsen. Les deux options appellent de futures études cliniques pour étudier ces traitements chez les patients atteints de AHDS.

Source : jpost.com