Synthétiser de nouveaux composés neuroactifs trouvés dans l’arbre de la forêt tropicale

Des scientifiques de Scripps Research rapportent qu’ils ont mené une étude sur un certain nombre de composés neuroactifs qui pourraient fournir des indices sur la conception de futurs médicaments psychiatriques et neurologiques. Leur recherche (« Concise Syntheses of GB22, GB13, and himgaline by cross-coupling and complete reduction »), parue dans Science , concerne des composés contenus dans l’arbre de la forêt tropicale Galbulimima belgraveana et son proche cousin Galbulimima baccata, qui sont originaires de Papouasie Nouvelle Guinée, nord de l’Australie tropicale et Malaisie.

Les potions fabriquées à partir de l’écorce de ces arbres sont connues depuis longtemps pour avoir des effets hallucinogènes et d’autres effets neuroactifs, mais les composés précis impliqués et leurs cibles biologiques sont en grande partie un mystère. Les chimistes de Scripps Research pensent avoir trouvé ce qui est essentiellement la première méthode simplifiée et pratique pour synthétiser bon nombre de ces composés.

“Les métabolites neuroactifs de l’écorce de  Galbulimima belgraveana  se produisent dans des distributions variables parmi les arbres et ne sont pas facilement accessibles par synthèse chimique en raison de réseaux de liaisons élaborés et d’une stéréochimie dense. Les synthèses précédentes de congénères complexes tels que l’himgaline reposaient sur l’installation itérative et par étapes de plusieurs stéréocentres de méthine », écrivent les chercheurs.

“Nous avons réduit la charge synthétique de l’espace chimique himgaline à près d’un tiers du meilleur précédent (7 à 9 contre 19 à 31 étapes) en couplant de manière croisée des blocs de construction aromatiques à fraction élevée (Fsp2 élevé) suivi d’une réduction stéréosélective complète à haute produits de la fraction sp3 (haut Fsp3). Cette courte entrée dans  l’espace des alcaloïdes de Galbulimima  devrait faciliter une exploration chimique et une interrogation biologique approfondies.

« Nous souhaitons savoir comment ces composés de Galbulimima affectent le cerveau et espérons en tirer de nouvelles thérapies utiles. Maintenant, avec cette approche améliorée pour fabriquer ces molécules, nous pouvons commencer à faire exactement cela », déclare Ryan Shenvi, PhD, professeur de chimie à Scripps Research, qui a dirigé l’étude.

Les effets neuroactifs des composés trouvés dans l’écorce de Galbulimima ont été mis en évidence pour la première fois juste après la Seconde Guerre mondiale dans des enquêtes menées par la société pharmaceutique Smith, Kline & French et l’organisme de recherche national australien CSIRO. Jusqu’à présent, cependant, la complexité structurelle dense de ces composés, leur mélange variable au sein de l’écorce de Galbulimima et la difficulté d’obtenir cette écorce en quantité ont empêché leur étude approfondie. En effet, les chimistes avaient mis au point une synthèse concise et pratique pour un seul de ces composés, l’himbacine.

Dans la nouvelle étude, Shenvi et son équipe ont ciblé un autre composé de Galbulimima appelé himgaline, qui, comme l’himbacine, semble avoir des propriétés antispasmodiques, bien qu’il soit susceptible d’agir d’une manière différente. Alors que la meilleure méthode antérieure pour synthétiser l’himgaline nécessite 19 étapes – trop nombreuses pour une utilisation de routine – la nouvelle méthode ne prenait que 7 étapes, permettant une synthèse facile à l’échelle nécessaire pour étudier le composé en détail.

Shenvi dit que la nouvelle méthode est plus efficace en partie parce qu’elle commence par une approche large de «l’espace» ou du «voisinage» chimique autour de l’himgaline, permettant à ce composé spécifique – ou à d’autres composés apparentés – d’être fabriqué relativement facilement à partir de là. En utilisant cette approche, l’équipe a démontré des synthèses d’himgaline et de deux autres composés de Galbulimima , GB22 et GB13.

“Notre approche est quelque peu analogue à un voyage spatial lointain – nous essayons d’abord d’atteindre le système stellaire cible, pour ainsi dire, et à partir de là, il est relativement facile d’accéder à des planètes spécifiques au sein de ce système”, explique Shenvi.

Shenvi et son équipe poursuivent actuellement des études sur les propriétés biologiques de l’himgaline, du GB22 et du GB13, et utilisent également leur vaste stratégie de synthèse pour fabriquer et étudier d’autres composés de Galbulimima .

Source : genengnews.com