La pathologie de la maladie d’Alzheimer maîtrisée à l’aide d’un composé aromatique dans le basilic

Des scientifiques de l’Université de South Florida Health (USF Health) ont découvert un nouveau mécanisme qui aide les neurones à détecter les signaux du microbiome intestinal. Cette découverte explique comment le fenchol, un composé naturel présent dans le basilic et d’autres plantes, réduit la neurotoxicité associée à la maladie d’Alzheimer en culture cellulaire et dans des modèles animaux.

L’étude préclinique a été rapportée dans l’article « Activation of Microbiota Sensing-Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis », publié dans la revue Frontiers in Aging Neuroscience .

Les bactéries bénéfiques de notre intestin sont connues pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC) en tant que sous-produit de leur métabolisme. Ceux-ci fournissent non seulement des nutriments aux cellules du côlon, mais contribuent également à la santé du cerveau. Les patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI), de démence et de la maladie d’Alzheimer ont souvent des niveaux réduits d’AGCC. Cependant, on ne sait pas exactement comment des niveaux réduits d’AGCC contribuent à la maladie d’Alzheimer.

Cette nouvelle étude fournit des preuves que les AGCC dérivés de l’intestin peuvent se lier et activer le récepteur 2 des acides gras libres (FFAR2) sur les neurones du cerveau, diminuant la neurotoxicité induite par le bêta-amyloïde.

Hariom Yadav, PhD, professeur de neurochirurgie et de réparation cérébrale à l’USF Health, étudie comment le microbiome intestinal affecte la santé du cerveau et le déclin cognitif lié à l’âge.

“Notre étude est la première à découvrir que la stimulation du mécanisme de détection FFAR2 par ces métabolites microbiens (SCFA) peut être bénéfique pour protéger les cellules cérébrales contre l’accumulation toxique de la protéine bêta-amyloïde associée à la maladie d’Alzheimer”, a déclaré le chercheur principal Hariom Yadav. , PhD, professeur de neurochirurgie et de réparation cérébrale à l’USF Health Morsani College of Medicine, où il dirige le USF Center for Microbiome Research. L’équipe de Yadav se concentre sur la façon dont le microbiome intestinal affecte la santé du cerveau et le déclin cognitif lié à l’âge.

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative dévastatrice où les patients perdent progressivement la mémoire et d’autres capacités cognitives. Bien avant que le déclin cognitif ne commence à se manifester, des plaques de protéine bêta-amyloïde et des enchevêtrements de protéine tau commencent à se déposer dans le cerveau, provoquant une neuroinflammation et la mort neuronale.

Dans cette étude, les chercheurs ont bloqué la capacité des récepteurs FFAR2 à détecter les AGCC et ont démontré que cela contribue à l’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde provoquant une neurotoxicité liée à la maladie d’Alzheimer.

Étant donné que les niveaux de SCFA sont réduits chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont ensuite essayé d’identifier d’autres composés naturels qui imitent les SCFA et activent la signalisation FFAR2. À cette fin, ils ont effectué un criblage in silico à grande échelle de plus de 144 000 composés naturels.

Yadav a noté qu’il est important d’identifier une alternative naturelle aux AGCC pour cibler de manière optimale le récepteur FFAR2 sur les neurones, car les cellules de l’intestin et d’autres organes consomment la plupart de ces métabolites microbiens avant qu’ils n’atteignent le cerveau par la circulation sanguine.

L’équipe a réduit les 15 principaux candidats au plus puissant : le fenchol. Ce composé aromatique se lie au site actif de FFAR2 et stimule la signalisation neuronale.

Grâce à des expériences sur des cultures de cellules neuronales humaines, Caenorhabditis elegans et des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont montré que le fenchol déclenche la signalisation FFAR2, réduisant l’accumulation excessive de bêta-amyloïde et la mort neuronale. Par exemple, les auteurs ont montré que le fenchol augmente la durée de vie de C. elegans qui surexprime les protéines bêta-amyloïdes humaines.

Pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires affectés par le fenchol qui lui permettent de moduler la neurotoxicité, les chercheurs ont exploré les mécanismes lytiques cellulaires et le vieillissement. Ils ont montré que le traitement au fenchol augmente l’activité des compartiments cellulaires hydrolytiques appelés lysosomes.

Selon les auteurs, cela suggère que le fenchol augmente un processus appelé autophagie dans les cellules neuronales. Signifiant littéralement « auto-alimentation », l’autophagie est un mécanisme dépendant des lysosomes par lequel une cellule élimine ses composants inutiles ou non fonctionnels, permettant le recyclage des éléments constitutifs des biomolécules.

Alors que les neurones traités avec la bêta-amyloïde montrent un vieillissement accru, les chercheurs montrent que le traitement au fenchol diminue le vieillissement des cellules neuronales. Selon Yadav, les cellules sénescentes s’accumulent dans les organes malades et vieillissants et envoient des signaux de stress inflammatoire ou de mort aux cellules saines voisines, qui finissent par vieillir ou mourir.

De plus, les chercheurs ont montré que le traitement au fenchol ne modifie pas l’ubiquitinylation des protéines, une forme de modification post-traductionnelle qui peut marquer une protéine pour la destruction. Cependant, le fenchol augmente l’activité protéasomale – la machinerie qui dégrade les protéines – dans les cellules dérivées du neuroblastome humain, chez C. elegans et dans le cortex cérébral et l’hippocampe d’un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Selon les auteurs, cela indique que le fenchol réduit et élimine l’accumulation de bêta-amyloïde en augmentant l’activité protéasomale dans les cellules neuronales, réduisant ainsi la neurotoxicité.

“Fenchol affecte les deux mécanismes liés de la sénescence et de la protéolyse”, a déclaré Yadav. “Il réduit la formation de cellules neuronales zombies à moitié mortes et augmente également la dégradation de la bêta-amyloïde (non fonctionnelle), de sorte qu’elle est éliminée du cerveau beaucoup plus rapidement.”

Dans de futures études, l’équipe USF Health explorera la possibilité d’utiliser le fenchol pour traiter ou prévenir la pathologie d’Alzheimer. Ils étudieront l’efficacité comparative du fenchol consommé directement à travers le basilic ou isolé et administré sous forme de pilule.

Yadav a ajouté: “Nous voulons également savoir si une dose puissante de basilic ou de fenchol serait un moyen plus rapide d’introduire le composé dans le cerveau.”

Source : genengnews.com