Une étude offre un aperçu sur la façon dont les cellules sénescentes survivent après un traitement contre le cancer
Après le traitement d’une tumeur par chimiothérapie et radiothérapie, des cellules dites sénescentes peuvent apparaître. Il s’agit de cellules qui ne se divisent pas, qui participent au processus de vieillissement et qui résistent à la mort cellulaire, mais qui sont néanmoins métaboliquement actives dans le corps humain. Lorsqu’elles s’accumulent, elles peuvent compromettre la guérison des patients. Une étude menée par l’UB décrit pour la première fois un mécanisme moléculaire qui pourrait conduire à la conception de stratégies visant à éliminer les cellules sénescentes chez les patients atteints de cancer.
L’étude, publiée dans la revue Cell Death and Differentiation , du groupe Nature, est dirigée par le professeur Joan Montero, de la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l’Université de Barcelone, et son premier auteur est la chercheuse Clara Alcon. L’étude se base sur l’analyse de cellules sénescentes humaines dans un modèle tumoral spécifique — le mélanome , qui affecte les cellules de la peau appelées mélanocytes — et, plus spécifiquement, les mélanocytes exposés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.
Pourquoi les cellules sénescentes peuvent-elles survivre ?
Les cellules sénescentes peuvent être causées par divers mécanismes « comme l’exposition à la chimiothérapie et à la radiothérapie pour traiter une tumeur, ainsi que l’accumulation de dommages cellulaires dus au vieillissement », explique le professeur Joan Montero de l’UB, ancien membre de l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et du Centre de recherche biomédicale en réseau sur la bio-ingénierie, les biomatériaux et la nanomédecine (CIBER-BBN). « Lors du traitement du cancer, en plus d’éliminer les cellules tumorales, les cellules sénescentes générées par la chimiothérapie ou la radiothérapie peuvent survivre et régénérer à nouveau la tumeur ou provoquer un vieillissement prématuré chez les patients », explique le chercheur.
Comprendre les mécanismes de survie des cellules sénescentes permettra d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le domaine de la lutte contre le cancer. Pour y répondre, l’équipe a travaillé avec plusieurs lignées cellulaires de mélanome, des marqueurs moléculaires et des thérapies contre le cancer pour décrypter le rôle déterminant des protéines de la famille BCL-2 dans la survie des cellules sénescentes. Cette famille de protéines est essentielle dans la régulation de la mort cellulaire et est composée de différentes protéines ayant des fonctions différentes : elles peuvent favoriser la mort cellulaire ou l’inhiber.
Clara Alcon, co-auteure de l’étude et chercheuse au Département de biomédecine de l’UB, explique que « la plupart des thérapies contre le cancer activent le processus d’apoptose, un type de mort cellulaire programmée, contrôlé par la famille de protéines BCL-2 ». « Par conséquent, poursuit-elle, son activité et sa régulation sont déterminantes pour savoir si les cellules tumorales répondent ou non à une thérapie donnée. Lorsqu’une tumeur est résistante à un traitement, la cause peut être une activité accrue des protéines anti-apoptotiques de cette famille qui bloquent le processus de mort cellulaire ».
À la recherche de traitements cliniquement efficaces
L’étude a utilisé avec succès une technique appelée profilage BH3, développée dans le laboratoire du professeur Anthony G. Letai au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School, que l’équipe utilise pour faciliter la médecine de précision dans la lutte contre le cancer. Plus important encore, il a découvert des changements d’expression différentiels qui ont toujours conduit à une adaptation pro-survie des cellules sénescentes médiée par BCL-XL, une protéine anti-apoptotique qui empêche le processus de mort cellulaire.
Les auteurs notent que « lorsque nous avons examiné des stratégies thérapeutiques potentielles, nous avons observé une activité sénolytique, c’est-à-dire la capacité de tuer les cellules sénescentes, en inhibant spécifiquement la protéine BCL-XL par des composés tels que A-1331852, navitoclax ou la stratégie PROTAC (chimère ciblée par la protéolyse) contre BCL-XL DT2216 ». Dans le mécanisme, ils ont découvert que « les niveaux de protéine HRK – une protéine régulatrice qui inhibe BCL-XL – étaient réduits lorsque la sénescence était induite et, par conséquent, conduisaient à une disponibilité accrue de BCL-XL ».
L’équipe ajoute : « Ainsi, lorsque les niveaux de protéine HRK sont réduits, BCL-XL est libre d’activer sa fonction de survie : il se lie à la protéine pro-apoptotique BAK et ralentit ainsi le processus de mort cellulaire. De plus, nous avons identifié une liaison améliorée de BCL-XL et de BAK qui a empêché la perméabilisation mitochondriale et l’apoptose ».
« C’est la première fois que la base moléculaire de l’adaptation anti-apoptotique de BCL-XL dans la sénescence est décrite. Cette découverte ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies qui empêchent la régulation négative de la protéine HRK ou déplacent la liaison de BCL-XL à BAK pour être utilisées comme sénolytiques », affirment les chercheurs.
Pour l’instant, l’équipe souhaite mener d’autres études de recherche pour voir si ces processus moléculaires peuvent être reproduits dans d’autres types de tumeurs, comme le cancer du poumon. « Nous voulons évaluer si ce mécanisme moléculaire que nous décrivons maintenant est également présent dans d’autres types de tumeurs, et s’il est médié par l’interaction des protéines de la famille BCL-2 elles-mêmes ou d’autres. Nous prévoyons également de couvrir de nouvelles recherches pour analyser le rôle de la famille BCL-2 dans le processus de vieillissement de différents organes et tissus », concluent Joan Montero et Clara Alcon.
Source : news-medical.net
