Les médicaments candidats PROTAC pourraient proposer une stratégie pour éliminer le réservoir du VIH

Les scientifiques de l’École de médecine de l’Université de Pittsburgh ont développé des médicaments candidats qui, selon les premiers tests, pourraient inverser la capacité du VIH à échapper à la détection par le système immunitaire. Les recherches de l’équipe étaient centrées sur le développement de médicaments appelés chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) pour la dégradation ciblée du VIH Nef, une protéine virale exprimée à des niveaux élevés après une infection par le VIH. Leurs travaux ont révélé une stratégie potentielle pour éliminer le réservoir viral qui ne peut être éliminé avec les médicaments antirétroviraux existants.

C’est ce réservoir qui empêche les personnes d’être complètement guéries du VIH, même lorsque leur charge virale est indétectable lors des tests standards.

« Nous disposons d’excellents médicaments antirétroviraux qui suppriment le VIH, mais malheureusement, aucun d’entre eux n’élimine le virus. Si une personne séropositive arrête de prendre ses médicaments, l’infection rebondira », a déclaré Thomas Smithgall, PhD, professeur William S. McEllroy et ancien président du département de microbiologie et de génétique moléculaire de la Pitt School of Medicine. « Le VIH constitue un réservoir de cellules infectées qui restent dormantes même en présence d’un traitement antirétroviral, à l’abri de la détection du système immunitaire. Nous pensons avoir découvert la clé pour démasquer ce réservoir.

Smithgall est l’auteur principal de l’article publié par les chercheurs dans Cell Chemical Biology , intitulé « La dégradation médiée par PROTAC du VIH-1 Nef restaure efficacement l’expression des CD4 et du MHC-I à la surface cellulaire et bloque la réplication du VIH-1 », dans laquelle ils ont conclu : « Nous décrivons ici la synthèse et l’évaluation de molécules PROTAC hétérobifonctionnelles qui induisent la dégradation ciblée du facteur de virulence Nef du VIH-1.

Au cours des trois dernières décennies, l’équipe de Smithgall et d’autres ont montré que Nef peut empêcher le système immunitaire de détruire les cellules infectées en bloquant ou en « cachant » les signes du virus à la surface des cellules. « Le facteur accessoire VIH-1 Nef améliore le cycle de vie viral in vivo, favorise la fuite immunitaire des cellules infectées par le VIH et représente une cible intéressante pour les médicaments antirétroviraux », ont noté leur équipe. « Nef est exprimé à des niveaux élevés peu de temps après l’infection et interagit avec diverses protéines des cellules hôtes pour améliorer l’infectiosité virale et favoriser la fuite immunitaire. »

Mais contrairement à d’autres protéines du VIH exprimées lors d’une infection, Nef constitue une cible difficile pour la conception de médicaments. « Nef manque d’activité enzymatique et de site actif, ce qui complique le développement de médicaments traditionnels basés sur l’occupation », ont poursuivi les enquêteurs. La première auteure Lori Emert-Sedlak, PhD, professeure agrégée de recherche en microbiologie et génétique moléculaire à Pitt, a ajouté : « Une protéine comme Nef est souvent considérée comme non médicamenteuse car elle n’a pas de site de liaison défini pour l’action du médicament. Nos inhibiteurs Nef existants, qui se lient uniquement à Nef, bloquent extrêmement bien certaines fonctions de Nef, mais n’affectent pas d’autres fonctions, dont beaucoup sont critiques pour l’infection par le VIH.

Pour leurs recherches rapportées, l’équipe a adopté une approche différente. Plutôt que de rechercher une molécule médicamenteuse susceptible de bloquer seulement une ou deux fonctions Nef, ils ont recherché un composé qui marquerait la protéine pour sa dégradation dans les cellules infectées. La dégradation du Nef bloquerait toutes ses fonctions, y compris l’infection et la réplication du VIH. De plus, les antigènes du VIH seraient restaurés à la surface des cellules infectées, les révélant ainsi au système immunitaire pour destruction.

Travaillant en collaboration avec le co-auteur Colin Tice, PhD, chimiste de recherche principal à la société de biotechnologie Fox Chase Therapeutics Discovery, l’équipe a d’abord identifié de petites molécules qui se lient à la protéine Nef. Ces liants Nef ont ensuite été couplés à une seconde molécule qui marque la protéine Nef pour sa destruction par un processus cellulaire naturel. « Un avantage majeur de l’approche PROTAC est qu’elle nécessite uniquement un liant sélectif de la protéine cible (Nef dans ce cas) et non un inhibiteur fonctionnel en soi », ont-ils expliqué. Lors de tests, les chercheurs ont confirmé que les médicaments candidats PROTAC résultants déclenchaient la dégradation du Nef, qui supprimait la réplication du VIH dans les cellules cibles et montrait des signes indiquant que la réponse immunitaire pouvait être restaurée.

Les candidats PROTAC «… démontrent une puissante activité antirétrovirale dans les cellules primaires infectées par le VIH, soutenant un développement ultérieur pour les tests dans le contexte de la réduction du réservoir du VIH-1 in vivo», a déclaré l’équipe. « Ces molécules pourraient avoir une utilité clinique pour restaurer la reconnaissance immunitaire des cellules réservoirs virales et prévenir le rebond viral après l’arrêt des médicaments antirétroviraux traditionnels. » 

« En général, l’approche PROTAC a suscité beaucoup d’enthousiasme chez les sociétés pharmaceutiques, mais elle a été presque entièrement ciblée sur les protéines impliquées dans les cancers », a déclaré Smithgall. « Nos PROTAC dirigés par Nef sont l’un des premiers exemples ciblant les maladies infectieuses. En théorie, cette approche devrait être applicable aux protéines d’autres virus qui remplissent des fonctions similaires à celles du VIH Nef. Les auteurs ont en outre suggéré : « La dégradation ciblée à l’aide des PROTAC devrait inverser toutes les fonctions Nef, favorisant potentiellement l’inversion de la latence, la restauration de l’immunité adaptative, la suppression de la réplication virale et finalement la réduction du réservoir… La dégradation ciblée de la protéine Nef du VIH-1 démontre le potentiel plus large. d’antimicrobiens basés sur PROTAC, élargissant ainsi le paysage des protéines microbiennes à des fins d’exploitation thérapeutique.

Tandis que Smithgall se dit enthousiasmé par le potentiel des Nef PROTAC à traiter un jour les infections par le VIH, il a averti que plusieurs étapes majeures sont encore nécessaires avant de pouvoir être testées chez l’homme. « Trouver une petite molécule qui se lie sélectivement à Nef, c’était la partie la plus difficile », a noté Smithgall. « Nous devons maintenant poursuivre l’optimisation de la chimie médicinale et voir dans quelle mesure elle agit contre le réservoir du VIH dans un modèle animal. »

L’équipe de Smithgall poursuivra simultanément les tests précliniques sur des modèles animaux, la cartographie des voies de signalisation Nef pour apprendre exactement comment les PROTAC fonctionnent dans les cellules et l’utilisation d’outils de cristallographie avancés pour déterminer la structure de la protéine Nef en complexe avec la molécule PROTAC et la structure cellulaire. machines responsables de sa dégradation. « … des travaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer l’effet du traitement PROTAC sur la cinétique du renouvellement de la protéine Nef dans le contexte des cellules primaires infectées par le VIH ainsi que l’inversion des effets phénotypiques médiés par Nef », a en outre noté l’équipe dans son article.

Source : genengnews.com