Risque hémorragique sous AOD, que craindre des autres médicaments ?

Les anticoagulants oraux directs (AOD) sont devenus les médicaments de première intention dans le traitement et la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV), leur rapport bénéfice/risque étant plus favorable que celui des AVK. Ces derniers sont encore utilisés dans la pratique courante en cas, par exemple de contre-indication aux AOD, d’un contexte clinique particulier ou d’habitudes validées par l’expérience du prescripteur.

Rivaroxaban contre Héparine/AVK dans l’étude EINSTEIN

Dans l’étude EINSTEIN, les thromboses veineuses profondes (TVP) et les embolies pulmonaires (EP) ont été traitées, lors de leur phase aiguë, selon deux schémas thérapeutiques : rivaroxaban d’emblée versus enoxaparine relayée par un AVK. Les deux stratégies ont fait preuve d’une efficacité comparable quant à la prévention des récidives symptomatiques de la MTEV (hazard ratio [HR] 0,9, intervalle de confiance à 95 % IC 95% 0,7–1,2). Le risque d’accident hémorragique majeur, pour sa part, s’est avéré plus faible dans le groupe rivaroxaban (HR 0,5, IC 95% 0,4–0,8).

En général, la polymédication qui s’impose chez certains patients fragiles, favorise la survenue d’évènements indésirables, qu’il s’agisse des hémorragies ou des complications de nature thrombo-embolique et ce risque est positivement corrélé au nombre de coprescriptions. Le fait qu’un AOD comme le rivaroxaban soit prescrit à doses fixes pourrait majorer ce dernier, comparativement à un AVK dont la posologie peut être ajustée en fonction des tests de coagulation.

Le destin du rivaroxaban est par ailleurs tributaire du métabolisme oxydatif hépatique, tout en étant un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4, du CYP2J2 et de la P-glycoprotein (P-gp), cette dernière étant largement impliquée dans son excrétion rénale. De ce fait, les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp sont susceptibles d’interférer avec la pharmacocinétique du rivaroxaban. Seuls les effets d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp administrés par voie systémique sont bien connus. Qu’en est-il pour les autres médicaments impliqués dans ces voies métaboliques ?

Une analyse des données post hoc

Une analyse post hoc des données des études EINSTEIN-VTE fournit des éléments de réponse à cette question précise. L’objectif a été en effet d’estimer le risque d’hémorragies majeures ou cliniquement significatives chez 8 246 patients victimes d’une MTEV aiguë en fonction : (1) de la stratégie thérapeutique (rivaroxaban versus énoxaparine/AVK) ; (2) du nombre d’autres médicaments à l’état basal (aucun, 1–3, ≥ 4) ; (3) du recours éventuel aux inhibiteurs pharmacologiques du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Le nombre de médicaments co-administrés a été positivement associé à l’incidence des hémorragies cliniquement significatives, cette dernière passant de 5,7 % à 13,3 % dans le groupe rivaroxaban et de 9,1 % à 11,1 % dans le groupe énoxaparine/AVK. En l’absence de « comédications », le risque hémorragique est apparu plus faible sous rivaroxaban, le hazard ratio [HR]  étant à…

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