La caféine bloque l’expression hépatique de PCSK9 induite par SREBP2 pour améliorer la clairance du cholestérol médiée par le LDLR

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Résumé

Les preuves suggèrent que la caféine (CF) réduit le risque de maladie cardiovasculaire (MCV). Cependant, le mécanisme par lequel cela se produit n’a pas encore été découvert. Ici, nous avons étudié l’effet de la FK sur l’expression de deux régulateurs authentiques des taux circulants de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDLc); la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR). Suite à l’observation selon laquelle le CF réduisait les niveaux de PCSK9 circulants et augmentait l’expression hépatique du LDLR, d’autres analogues dérivés du CF avec une puissance accrue pour l’inhibition de PCSK9 par rapport au CF lui-même ont été développés. L’effet d’abaissement de PCSK9 du CF a ensuite été confirmé dans une cohorte de volontaires sains. Mécaniquement, nous démontrons que la FK augmente le Ca 2+ du réticulum endoplasmique hépatique (ER)pour bloquer l’activation transcriptionnelle de la protéine 2 de liaison à l’élément régulateur du stérol (SREBP2) responsable de la régulation de PCSK9, augmentant ainsi l’expression du LDLR et la clairance du LDLc. Nos résultats mettent en évidence ER Ca 2+ en tant que régulateur principal du métabolisme du cholestérol et identifient un mécanisme par lequel la mucoviscidose peut protéger contre les MCV.

introduction 

Des taux accrus de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDLc) circulant sont étroitement liés au développement de maladies cardiovasculaires (MCV). Malgré l’approbation de plusieurs thérapies qui réduisent le LDLc, de nombreux patients n’atteignent pas leur objectif de réduction du LDL en raison d’une intolérance, d’événements indésirables ou simplement du coût élevé des médicaments. Un régulateur important de LDLc est la protéine de liaison à l’élément régulateur du stérol 2 (SREBP2), qui est un facteur de transcription résident du réticulum endoplasmique (ER). SREBP2 est activé par la réduction du cholestérol intracellulaire et la perte de ER Ca 2+ , ce qui déclenche alors la translocation vers le noyau et l’induction de gènes régulateurs du cholestérol, notamment la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 ( PCSK9 ), le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR ) et HMG-CoA réductase ( HMGR ) 1 . Les progrès récents des thérapies disponibles pour la gestion de la dyslipidémie et des maladies cardiovasculaires ont conduit à la caractérisation de PCSK9 comme un facteur circulant sécrété par les hépatocytes capable d’améliorer la dégradation du LDLR de surface cellulaire 2 , 3 , 4 , 5 . Par extension, PCSK9 réduit également la capacité des tissus métaboliquement actifs, tels que le foie, à éliminer l’excès de LDLc du sang. Sur la base de ces découvertes fondamentales, des anticorps anti-PCSK9 sont désormais disponibles pour les patients à haut risque de MCV, entraînant une réduction sans précédent de 60 à 70 % des taux de LDLc 6. Bien qu’efficaces, le coût élevé et/ou la nécessité d’une administration sous-cutanée d’anticorps anti-PCSK9 limitent leur disponibilité pour les patients du monde entier 7 . De telles circonstances justifient la nécessité d’études supplémentaires examinant les mécanismes moléculaires qui modulent l’expression et la sécrétion de PCSK9 à partir des hépatocytes afin de développer des….

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