Un traitement moléculaire pour corriger le déficit en pyruvate kinase

Le déficit en pyruvate kinase est une enzymopathie érythrocytaire due à plusieurs mutations du gène PKLR. Il est responsable d’une anémie hémolytique de gravité variable et de ses complications telles une lithiase vésiculaire, une hypertension pulmonaire, une hématopoïèse extra-médullaire, une surcharge en fer.

Les traitements actuels, incluant transfusion sanguine et splénectomie, sont uniquement palliatifs. Une greffe de cellules souches allogéniques a été faite chez un petit nombre de patients mais elle est associée à un risque de GvH et de décès élevé.

Le Mitapivat est une petite molécule activatrice de la pyruvate kinase érythrocytaire. Les études in vitro ont montré qu’il activait l’enzyme sauvage et les enzymes mutées. Ex vivo, le Mitapivat augmente l’activité pyruvate kinase érythrocytaire chez des patients dont l’activité est déficitaire.

Cette étude est une étude de phase 2, ouverte, menée dans 8 centres des États-Unis et 6 centres d’Europe, dans laquelle les patients reçoivent 50 mg ou 300 mg de Mitapivat per os , 2 fois par jour sur une période de 24 semaines. Une randomisation est stratifiée selon la mutation de PKLR pour maintenir l’équilibre entre les mutations les plus fréquentes (R510Q vs R486W vs R479 vs les autres). Les patients,âgés de plus de 18 ans, devaient être porteurs d’au moins 2 mutations, ne devaient pas avoir reçu plus de 3 transfusions dans les 12 mois précédents, ou ne devaient pas avoir été transfusés dans les 4 derniers mois. Des modifications de dose étaient autorisés en fonction de l’efficacité et de la tolérance. 

Les patients ont été randomisés avec 27 patients recevant 50 mg x 2 et 25 patients recevant 300 mg x 2. Après les 24 semaines, une phase d’extension était possible en en cas de bénéfice clinique et de bonne tolérance.

Sur les 52 patients, 83 % ont terminé les 24 semaines, 69 % sont entrés dans la phase d’extension et 37 % sont toujours dans la phase d’extension avec une durée médiane de traitement de 29 mois.

La prévalence des types de mutations de PKLR était conforme à celle rapportée dans littérature avec 81% de patients ayant au moins une mutation faux-sens. Le taux initial d’hémoglobine était en médiane de 8,9 g/dl. La majorité des patients avait été splénectomisée (83%) et cholécystectomisée (73%).

Tous les patients ont eu au moins un effet indésirable, la majorité de grade 1 ou 2. Il s’agissait de céphalées (n = 24), d’insomnies (n = 22), de nausées (n = 21). Ces événements étaient résolutifs en une semaine après l’initiation du traitement. 37 % des patients ont eu un effet indésirable de grade 3 au moins (hypertriglycéridémie, hémolyse, vertiges, céphalées, insomnie). 

Le traitement a été interrompu chez 9 patients (dont 4 pour effets indésirables). Des modifications hormonales résultant d’un effet anti-aromatase hors-cible, ont été observées chez les hommes, mais avec des taux de testostérone et d’œstradiol restant dans la normalité.

50 % de patients répondeurs

Sur les 52 patients, 50 % ont montré une augmentation du chiffre d’hémoglobine >1 g/dl, en médiane dans les 10 jours. La réponse en hémoglobine était maintenue chez les patients qui poursuivaient le traitement dans la phase d’extension, tous ayant plus de 21 mois de traitement.

Il existe une relation entre le génotype et la réponse en hémoglobine. Tous les patients en réponse de plus de 1g/dl d’hémoglobine avaient au moins une mutation faux-sens. Aucun des patients ayant 2 mutations faux-sens et aucun des patients homozygotes pour la mutation R479H n’était répondeurs. Il existe une relation entre le taux initial de pyruvate kinase érythrocytaire et la réponse en hémoglobine. Le taux résiduel moyen initial de pyruvate kinase érythrocytaire était de 59 % chez les patients qui ont répondu versus 14 % chez les patients non répondeurs. Il n’a apparemment pas été observé de relation entre la dose administrée et la réponse, démontrant qu’une réponse peut être obtenue avec une faible dose de Mitapivat. Chez les patients non répondeurs à 50 mg x 2, l’augmentation de la dose à 300 mg x 2 n’a pas permis d’obtenir une réponse. Chez certains patients la dose a pu être réduite en raison d’une réponse rapide.

Au total le Mitapivat est un activateur allostérique de la pyruvate kinase érythrocytaire dont le profil de tolérance a permis une utilisation continue chez 88 % des patients de cette étude. Ce traitement a permis une augmentation rapide et significative du taux d’hémoglobine chez la moitié d’entre eux. Cette réponse s’est maintenue jusqu’à 35 mois avec l’administration de Mitapivat et s’accompagnait d’une amélioration des autres marqueurs biologiques d’hémolyse. Une réponse est obtenue chez des patients ayant des génotypes PKLR divers, mais tous ayant au moins une mutation faux-sens, ce… 

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