Succès d’un traitement enzymatique in utero pour une maladie de Pompe

La maladie de Pompe (MP), autosomique récessive, est due à un déficit en α-glucosidase acide (GAA) à l’origine d’une accumulation intra-lysosomale de glycogène dans les tissus. Les formes pédiatriques concernent 1 /138 000 à 226 600 naissances vivantes et peuvent avoir un début très précoce, y compris anténatal avec cardiomyopathie hypertrophique et hypotonie à la naissance. En l’absence de traitement les patients meurent à l’âge de 1 à 2 ans. Le dépistage néonatal permet d’initier rapidement une enzymothérapie substitutive (TES), mais cette stratégie n’empêche pas complètement la survenue de lésions irréversibles.

Les sujets atteints de MP à début infantile présentent un degré élevé de concordance dans la fratrie. La détermination du statut CRIM (Cross Reactive Immune Material) consiste à dépister les formes les plus sévères pour lesquelles on ne détecte aucune protéine enzymatique résiduelle (statut CRIM-négatif) et qui développent des taux élevés d’IgG anti-TES entraînant un manque d’efficacité de celui-ci et faisant discuter une immunosuppression initiale

Succès d’un traitement enzymatique in utero pour une maladie de Pompe

La maladie de Pompe (MP), autosomique récessive, est due à un déficit en α-glucosidase acide (GAA) à l’origine d’une accumulation intra-lysosomale de glycogène dans les tissus. Les formes pédiatriques concernent 1 /138 000 à 226 600 naissances vivantes et peuvent avoir un début très précoce, y compris anténatal avec cardiomyopathie hypertrophique et hypotonie à la naissance. En l’absence de traitement les patients meurent à l’âge de 1 à 2 ans. Le dépistage néonatal permet d’initier rapidement une enzymothérapie substitutive (TES), mais cette stratégie n’empêche pas complètement la survenue de lésions irréversibles.

Les sujets atteints de MP à début infantile présentent un degré élevé de concordance dans la fratrie. La détermination du statut CRIM (Cross Reactive Immune Material) consiste à dépister les formes les plus sévères pour lesquelles on ne détecte aucune protéine enzymatique résiduelle (statut CRIM-négatif) et qui développent des taux élevés d’IgG anti-TES entraînant un manque d’efficacité de celui-ci et faisant discuter une immunosuppression initiale

Un cas rapporté dans le cadre d’un essai clinique de phase 1

Sur la base de résultats in utero dans un modèle murin de muco-polysaccharidose, une équipe nord-américaine a obtenu l’autorisation de mener un essai clinique de TES in utero dans 8 maladies de surcharge lysosomale à début prénatal. Ainsi, le premier traitement in utero d’un fœtus atteint de MP infantile CRIM-négatif est rapporté. Cette femme de 37 ans (G12 P4), enceinte et dont trois grossesses avaient été affectées par la MP infantile CRIM-négatif, était suivie avec un diagnostic prénatal de MP chez le fœtus.

– Histoire familiale et évolution clinique de la fratrie

Les parents sont d’origine pakistanaise et consanguins. Pour leur premier enfant atteint de MP à début précoce (sœur 1), le diagnostic a été posé à l’âge de 5,5 mois ; elle a reçu un traitement immunosuppresseur et un TES à l’âge de 6,6 mois et entre 17 et 21 mois. Le TES a été arrêté à 24 mois et elle est décédée à 29 mois. Une 2ème grossesse avec un fœtus atteint a été interrompue volontairement. Un 3ème enfant atteint (frère 2) a reçu un traitement palliatif et est décédé à l’âge de 8 mois d’insuffisance cardiorespiratoire.

– Protocole In Utero

L’enzyme recombinante alglucosidase-α (20 mg /kg de poids fœtal estimé) a été administrée par la veine ombilicale à partir de 24 semaines et 5 jours de gestation, toutes les 2 semaines jusqu’à 34 semaines. A chaque perfusion, du sang a été prélevé pour s’assurer du succès du cathétérisme et pour mesurer les taux d’activité GAA et d’anticorps anti-médicament. Il n’y a eu aucune réaction indésirable aux perfusions chez la mère ou le fœtus. Le travail a été déclenché à 37 semaines et 3 jours de gestation et Ayla est née par voie basse. Après la naissance, elle a été traitée par induction de la tolérance immunitaire et par TES selon le protocole habituel.

Ayla, 13 mois, se porte bien

Les niveaux de créatine kinase (CK) étaient normaux chez Ayla après la naissance, contrairement à ceux d’une cohorte de 4 nouveau-nés CRIM-négatifs présentant des CK élevés avant le TES. Les patients atteints de MP à début précoce peuvent présenter un déficit moteur dès la naissance, ce n’était pas le cas d’Ayla dont le développement moteur, le tonus musculaire et la force sont appropriés à l’âge. Elle a marché à l’âge de 11,5 mois. Ceci contraste avec la sœur 1 qui avait un mauvais contrôle de la tête et une hypotonie peu après la naissance, et avec le frère 2 chez qui l’hypotonie et un travail respiratoire accru se sont manifestés dès le 2ème mois de vie.

Toutes les échocardiographies (ETT) d’Ayla y compris prénatales étaient normales, sans hypertrophie ventriculaire gauche. A J1, Ayla présentait un indice de masse ventriculaire gauche normal, contrastant avec les premières ETT de la fratrie et avec celles d’une cohorte de dépistage néonatale CRIM-négative. En outre, les électrocardiogrammes (ECG) montraient une hypertrophie biventriculaire sévère chez les frère et sœur 1 et 2, ceux d’Ayla étaient normaux.

Des dépôts de glycogène sont présents dans le placenta des patients atteints de MP infantile, confirmant l’apparition précoce de la maladie. Le placenta d’Ayla ne présentait ni glycogène lié à la membrane, ni rosette de glycogène cytoplasmique non lié ni lysosome rempli de glycogène en microscopie électronique. En microscopie optique, les granules positifs à l’acide périodique de Schiff étaient absents.

Des anticorps anti-médicaments ont été détectés après la 3ème perfusion in utero et ont atteint un pic (1:3 200) à 34 semaines et 5 jours de gestation. Après la naissance, ils ont augmenté à 1:6 400 puis diminué à 1:3 200 à 8 semaines, restant inférieurs au niveau considéré comme cliniquement significatif de 1:12 800, les titres les plus récents allant de 0 à 1:400. Le rituximab et les immunoglobulines IV sont poursuivis. La sœur 1 avait des titres d’IgG de 1:6 400 qui ont persisté plus longtemps et n’ont diminué qu’après un 2ème cycle complet d’immunosuppression. Les dosages des IgG maternelles anti-TES pendant la grossesse et post-partum étaient négatifs.

Les concentrations plasmatiques minimales de l’activité enzymatique de la GAA étaient plus élevées au cours des 6 semaines après la 1ère perfusion in utero mais ont diminué jusqu’à un niveau presque nul avant les deux dernières perfusions in utero et sont restées à ce niveau après la naissance.

Enfin, le taux de tétrasaccharide de glucose (Glc4 ), biomarqueur du glycogène accumulé, de Ayla in utero était comparable à ceux de témoins sains appariés à l’âge gestationnel. Le niveau postnatal initial de Glc4 urinaire de Ayla (3 semaines après la dernière perfusion in utero) était similaire à celui d’une cohorte de patients atteints de MP infantile CRIM-positif et de deux patients atteints de MP infantile CRIM-négatif ; il a diminué rapidement après le TES postnatal et est ensuite resté normal.

Des résultats encourageants

Ce protocole in utero s’est révélé sûr pour la mère et le fœtus, et efficace pour diminuer les dépôts de glycogène placentaire in utero. L’amélioration des résultats cardiaques par rapport à la fratrie et aux cohortes étudiées précédemment, ainsi que les niveaux de CK normaux et la fonction motrice adaptée à l’âge, laissent penser que le TES in utero atténue ou même stoppe le processus pathologique en période fœtale. S’il est admis que l’initiation d’un traitement le plus précocement possible améliore les résultats des patients atteints de maladies de surcharge, ces…

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