Comment savoir si un cancer est causé par une simple malchance
Le cancer résulte d’une combinaison de mutations spontanées qui surviennent avec l’âge – appelez-le simplement “malchance” – et d’expositions environnementales à des agents cancérigènes tels que le tabac, la lumière ultraviolette ou les virus. Mais la question de la contribution relative de la chance – par rapport à des causes plus explicites – suscite un débat vigoureux depuis des années.
La distinction est importante en raison des implications pour la prévention du cancer : si un cancer est principalement causé par des expositions toxiques, les efforts de santé publique doivent se concentrer sur les stratégies de prévention de ces expositions. Mais si un cancer est principalement le résultat de mutations aléatoires, alors peu de choses peuvent être faites pour le prévenir, et les efforts pourraient plutôt se concentrer sur la détection et le traitement précoces.
Maintenant, une équipe de chercheurs a abordé cette controverse en cours avec un degré d’exactitude mathématique. Le biostatisticien et biologiste de l’évolution Jeffrey Townsend de la Yale School of Public Health, Vincent Cannataro de l’Emmanuel College et Jeffrey Mandell de Yale ont conçu une méthode inspirée des modèles évolutifs de sélection naturelle dans les populations sauvages pour quantifier à quel point chaque mutation dite ponctuelle, ou changement en une seule lettre d’ADN, dans une tumeur, contribue à sa croissance.
À l’intérieur d’une tumeur, il y a généralement de nombreuses mutations génétiques, mais seul un petit sous-ensemble d’entre elles «conduit» la croissance cancéreuse. Les autres sont des mutations “passagers” inoffensives. En utilisant les connaissances antérieures sur les schémas mutationnels spécifiques causés par les expositions à des cancérigènes tels que la fumée de tabac ou les rayons UV, les chercheurs ont pu estimer quelle proportion de mutations motrices était causée par des cancérigènes et quelle proportion résultait d’altérations accidentelles de l’ADN qui se produisent pendant la division cellulaire normale.
Dans l’étude, parue dans Molecular Biology and Evolution le 26 avril, les chercheurs ont utilisé cette méthode pour étudier les causes des mutations ponctuelles dans 24 principaux types de cancer . Pour chaque type, ils ont pu estimer le nombre de mutations cancérigènes liées à la “malchance”. Confirmant des études épidémiologiques, ils ont constaté que les mélanomes et les cancers du poumon, de la vessie et du col de l’utérus sont largement attribuables à l’exposition à des agents cancérigènes tels que les rayons UV, le tabac ou le virus du papillome humain, tandis que les tumeurs du cerveau et de la moelle épinière appelées gliomes et les tumeurs de la prostate appelées adénocarcinomes sont principalement le résultat de mutations intrinsèques qui s’accumulent avec l’âge.
L’étude “est un pas en avant car elle permet une meilleure évaluation de la contribution particulière de l’agent – le tabagisme, les UV, etc. – aux mutations motrices réelles”, a déclaré James DeGregori , chercheur sur le cancer à la faculté de médecine de l’Université du Colorado. , qui n’a pas participé à l’étude. “Disons que vous avez un cancer du poumon avec cinq mutations motrices – vous pouvez dire : ‘Ces trois ont clairement la signature du tabagisme, donc ils ont été directement causés par le tabagisme.'”
“Il y a eu beaucoup de détours au fil des ans”, explique le chercheur sur le cancer et oncologue Rameen Beroukhim du Dana-Farber Cancer Institute, qui n’a pas participé à la nouvelle étude, car les gens supposaient que les gènes mutés fréquemment dans un type de cancer donné devait contribuer au développement du cancer, seulement pour découvrir que ces mutations n’étaient que des passagers. Il a été important de comprendre les signatures des différents processus mutationnels, mais sur le plan thérapeutique, ce qui intéresse Beroukhim et ses collègues, c’est le petit sous-ensemble de mutations qui provoquent la croissance du cancer.
Pour cette raison, il a été difficile d’identifier les causes définitives d’un cancer donné. Et jusqu’à présent, la discussion s’est concentrée sur les facteurs de risque – estimés par rapport aux moyennes de la population – qui auraient pu contribuer au développement d’une tumeur. Townsend dit que la nouvelle approche de son équipe peut être utilisée pour identifier les causes immédiates des mutations motrices dans la tumeur d’un patient donné et fournit ainsi une réponse plus précise à l’une des questions les plus difficiles auxquelles les patients et les médecins se débattent après un diagnostic de cancer : ” Pourquoi moi?”
Une mise en garde de l’étude est que les chercheurs se sont concentrés uniquement sur les mutations dans les lettres simples, ou nucléotides, de l’ADN, et non sur les grands réarrangements de chromosomes ou l’augmentation du nombre de copies d’un gène qui se produisent fréquemment dans les cellules lorsqu’elles deviennent cancéreuses. La raison en est que les chercheurs n’avaient aucun moyen de quantifier l’effet sélectif de ces grandes mutations dans leurs modèles évolutifs, bien qu’ils travaillent actuellement sur des méthodes pour résoudre ce problème.
Ces grandes mutations ne sont pas négligeables dans les génomes des cellules cancéreuses : dans certains cancers, un nucléotide sur 10 millions subit une mutation ponctuelle, mais un sur trois est impliqué dans des réarrangements chromosomiques ou une augmentation du nombre de copies, explique Beroukhim. Pourtant, on ne sait pas dans quelle mesure ces grands réarrangements contribuent à la croissance du cancer, car ils doivent encore être quantifiés pour les cancers individuels.
Townsend reconnaît que les résultats sont limités car ils ne tiennent pas compte de ces changements importants dans le génome. Il est possible, dit-il, que le pourcentage de mutations ponctuelles causées par des expositions environnementales, par opposition aux facteurs intrinsèques, soit approximativement le même pour ces autres types de mutations, de sorte que les conclusions seraient en grande partie les mêmes. Mais cette hypothèse doit encore être confirmée. “Nous apprendrons à l’avenir, mais c’est notre première façon de le faire”, déclare Townsend.
De plus, la détermination de la causalité dans le cancer reste une tâche complexe. Si une mutation responsable du cancer n’a pas la signature d’une exposition à un cancérogène, cela ne signifie pas que le cancérogène n’a pas contribué au cancer ; cela signifie qu’il n’a pas contribué à cette mutation, souligne DeGregori. L’exposition environnementale peut avoir été indirectement responsable de la promotion du développement du cancer en modifiant l’environnement de la cellule mutée, soutient-il. Par exemple, fumer modifie l’environnement dans le poumon d’un fumeur, de sorte qu’une cellule mutée à l’intérieur de ce poumon se comporterait différemment de la même cellule dans le poumon d’un non-fumeur sain. L’environnement d’une cellule va influencer son comportement et sa capacité à proliférer.
Townsend convient que ce contexte est important : de la même manière, l’obésité, l’exercice ou la consommation d’alcool peuvent ne pas causer (ou prévenir) directement les mutations, mais ces facteurs modifient l’environnement métabolique dans le corps et modifient ainsi également le risque de cancer. Les travaux futurs devront intégrer ce contexte plus large. Les travaux futurs s’étendront également à davantage de types de cancer à mesure que davantage de génomes de cancer seront séquencés et deviendront disponibles.
Malgré ces limitations, cette nouvelle méthode pourrait fournir des informations sur le problème séculaire de la résistance du cancer au traitement : souvent, une tumeur répond initialement au traitement mais réapparaît après un certain temps. En effet, de nombreuses chimiothérapies elles-mêmes sont mutagènes. L’espoir est que les mutations seront plus dommageables pour les cellules cancéreuses, qui manquent souvent de bons mécanismes de réparation de l’ADN, que pour les cellules saines. Mais certaines de ces mutations causées par le traitement peuvent permettre à la tumeur de développer une résistance au traitement. Townsend et ses collègues ont récemment utilisé leur modèle évolutif pour déterminer exactement quelles mutations causées par un traitement dans une tumeur donnée sont responsables de la résistance à ce traitement, indiquant ainsi quelles combinaisons ou séquences de traitements utiliser ou éviter.
La capacité de la méthode à traiter les causes du cancer au niveau de chaque patient, ce qui n’était pas possible auparavant, signifie qu’elle pourrait être extrêmement utile dans les affaires judiciaires, selon les chercheurs. Par exemple, il est généralement très difficile de prouver qu’un groupe de cas de cancer dans une communauté a été causé par une exposition à la pollution ou à un site de déchets toxiques à proximité. Mais l’utilisation de cette méthode pour examiner les tumeurs des patients atteints de cancer pourrait établir des liens de causalité entre l’exposition et la tumeur d’un patient spécifique, ce qui pourrait avoir des implications en matière de responsabilité légale.
« Si cela avait été disponible à l’époque où les poursuites contre le tabac étaient en cours, cela aurait été incroyablement utile, pour pouvoir dire : « Voici la signature du tabagisme sur toutes les tumeurs de ces patients ; vous ne pouvez pas dire que ce n’est qu’un effet secondaire », déclare Townsend. “C’est bien d’avoir un lien direct entre la tumeur elle-même et les mutagènes qui l’ont provoquée.”
Source : scientificamerican.com
