Analgésiques plus sûrs : un nouveau médicament traite la douleur sans tuer les gens

Les analgésiques ont des effets secondaires désagréables, tels que des dommages aux organes ou une dépendance. Des chercheurs ont découvert un nouveau médicament qui pourrait ne causer aucun de ces problèmes.

POINTS CLÉS À RETENIR

L’utilisation excessive d’analgésiques, tels que les AINS et l’acétaminophène, peut causer des dommages étendus aux organes. Les opioïdes créent une dépendance. Il n’y a que quelques mécanismes pour bloquer la douleur, ce qui rend difficile la conception de nouveaux analgésiques. Une équipe de scientifiques a identifié un nouveau médicament qui réduit mieux la douleur, ne cause pas de dommages aux organes et pourrait utiliser un nouveau mécanisme.

mal de tête, une expérience humaine presque universelle, est l’une des plaintes les plus courantes rencontrées en médecine et l’un des plus anciens défis de l’histoire médicale. Les traitements des maux de tête et des migraines peuvent être trouvés dans le papyrus Ebers (1550 avant notre ère), une ancienne référence médicale. Le tome recommande aux médecins de lier fermement un crocodile d’argile tenant du grain dans sa bouche à la tête du patient à l’aide d’une bande de lin (probablement parce que l’application d’une pression sur la tête peut temporairement soulager les symptômes de maux de tête). Aujourd’hui, quelque 3 000 ans plus tard, la plupart d’entre nous utilisons des analgésiques lorsque nous avons mal à la tête au lieu d’un crocodile d’argile.

L’acétaminophène (Tylenol) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l’ibuprofène et l’aspirine, sont les médicaments les plus couramment consommés dans le monde. Environ 60 millions et 72 millions d’ Américains, respectivement, en sont des utilisateurs réguliers. Bien que ces médicaments offrent le cadeau de la paix d’une douleur légère à modérée, le cadeau a un prix – dommages au foie, ulcères gastriques et insuffisance cardiaque pour n’en nommer que quelques-uns. Les opioïdes créent une dépendance.

À seulement 250 milles de l’endroit où le papyrus d’Ebers a été découvert, des scientifiques ont mis au point un nouveau médicament contre la douleur. Comparé aux médicaments actuels, le nouveau médicament est supérieur pour réduire la douleur et est moins susceptible de causer des dommages aux organes. Mais plus important encore, cela pourrait débloquer une toute nouvelle stratégie de traitement de la douleur. 

Le défi de développer des analgésiques

Lorsque nos tissus sont endommagés – comme un clou perçant le pied ou un tissu en décomposition résultant d’une infection – les cellules voisines produisent des produits chimiques qui déclenchent les récepteurs de la douleur sur les neurones. Ainsi, il existe deux stratégies générales pour bloquer la douleur : bloquer la production du « produit chimique de la douleur » ou empêcher les neurones de détecter le produit chimique. La plupart des analgésiques domestiques bloquent le produit chimique de la douleur. Il n’est pas aussi efficace pour arrêter la douleur, mais il n’est pas non plus aussi addictif que les médicaments qui bloquent les neurones de la douleur (à savoir, les opioïdes).

Les AINS bloquent les substances chimiques de la douleur en inhibant les enzymes responsables de leur production, comme la cyclooxygénase-2 (COX-2). Cependant, la COX-2 est très similaire à une autre enzyme, la COX-1. Par conséquent, la plupart des médicaments qui inhibent la COX-2 inhibent également la COX-1. Et cela pose problème.

La COX-1 produit une molécule qui aide à protéger et à maintenir les tissus gastro-intestinaux, rénaux et cardiovasculaires. Par conséquent, si la COX-1 est inhibée, les intestins, les reins et le cœur sont facilement endommagés et sont lents à se réparer. Pour cette raison, les scientifiques ont essayé d’identifier des médicaments qui inhibent sélectivement la COX-2, mais cela s’est avéré difficile. Seuls cinq de ces médicaments ont été identifiés à ce jour, et ils ont leur propre ensemble de problèmes.

Par exemple, lorsque le célécoxib, inhibiteur sélectif de la COX-2 (par exemple, Celebrex) est arrivé sur le marché en 1998, il a immédiatement fait sensation. Au cours de la première année, les médecins ont rédigé plus de 100 millions d’ordonnances et assuré à leurs patients que le médicament réduirait la douleur sans provoquer les effets secondaires des autres AINS. Cependant, un an plus tard, bon nombre de ces patients souffraient d’insuffisance rénale . Il s’est avéré que la COX-2 est importante pour l’entretien des reins, bien que son rôle spécifique reste un mystère.

L’acétaminophène est encore plus mystérieux. Les scientifiques ne savent tout simplement pas comment cela réduit la douleur. Cependant, ils savent comment cela endommage le corps. Lorsque l’acétaminophène est métabolisé, une partie est convertie en toxine, et si une personne fait une surdose d’acétaminophène ou si elle a une fonction rénale affaiblie (causée par la malnutrition, une infection ou une consommation excessive d’alcool), la toxine s’accumule et endommage le foie.

Il pourrait être possible de créer des versions moins toxiques de l’acétaminophène, mais comme les scientifiques ne savent pas ce que l’acétaminophène cible, il est difficile d’identifier de nouvelles versions. Au lieu de cela, les scientifiques continuent de rêver de découvrir un nouvel inhibiteur de la COX-2 qui ne cause pas de lésions rénales.

Quand Adnan Bekhit de l’Université d’Alexandrie et Kikuko Amagase de l’Université Ritsumeikan ont entrepris de trouver un nouvel analgésique, ils avaient un rêve différent : découvrir un analgésique qui pourrait aussi combattre les infections. Ils en ont trouvé un. Et il s’est avéré que c’était le sixième inhibiteur de la COX-2.

Un inhibiteur de la COX-2 sans les effets secondaires

En 2009, l’équipe de Bekhit et Amagase a commencé à explorer cinq inhibiteurs potentiels de la COX . L’un des médicaments se démarquait des autres – E -4-[3-(4-méthylphényl)-5-hydroxyliminométhyl-1H-pyrazol-1-yl] (qu’ils ont nommé “AD732”). Cela réduisait la douleur et éliminait les infections, mais ce n’était pas la partie intrigante. Les souris qui ont reçu le médicament ne semblaient pas développer d’ulcères gastriques, ce qui était inattendu.

Les inhibiteurs de la COX-1 provoquent des ulcères gastriques ; Les inhibiteurs de la COX-2 ne le font pas. Ergo, étant donné que l’AD732 n’a pas causé d’ulcères gastriques, il pourrait s’agir d’un inhibiteur de la COX-2. Ou peut être pas. Les chercheurs testaient le médicament sur des souris, mais les souris ne développent pas d’ulcères gastriques aussi facilement que les humains. Ainsi, l’équipe de recherche a conçu une nouvelle étude avec un animal qui développe des ulcères : les rats.

L’équipe a traité des rats avec AD732 et un inhibiteur connu de la COX-2, le célécoxib. Les deux médicaments étaient efficaces pour réduire la douleur aiguë et chronique, mais l’AD732 était significativement meilleur pour réduire les deux. Aucun des deux composés n’a produit d’ulcères gastriques chez les rats. Ainsi, il semblait que l’AD732 était bien un inhibiteur de la COX-2.

Mais ensuite, ils ont remarqué que les deux médicaments avaient des effets différents sur la fonction rénale : le célécoxib causait des lésions rénales, mais pas l’AD732. En d’autres termes, non seulement les chercheurs avaient découvert un nouvel inhibiteur de la COX-2 qui était plus efficace pour réduire la douleur, mais il semblait que le médicament ne causait pas l’effet secondaire désagréable des lésions rénales.

Pas un autre Vioxx

L’AD732 n’est pas le premier inhibiteur de la COX-2 plus efficace que le célécoxib pour réduire la douleur. En 1999, la société pharmaceutique Merck a introduit le Vioxx (rofécoxib ) — un inhibiteur très puissant de la COX-2. Merck a affirmé qu’il s’agissait d’un analgésique plus sûr et plus efficace que les autres AINS (y compris le célécoxib). Ils n’avaient qu’à moitié raison.

La capacité du Vioxx à inhiber fortement la COX-2 l’a rendu très efficace pour réduire la douleur, mais il a également provoqué le rappel du médicament en 2004. Apparemment, une forte inhibition de la COX-2 augmente les risques de maladies cardiovasculaires , alors que les inhibiteurs moins puissants de la COX-2 ( ex., célécoxib) ne l’a pas fait. Naturellement, Bekhit et Amagase ont voulu savoir si le pouvoir analgésique supérieur de l’AD732 était dû au fait qu’il s’agissait d’un puissant inhibiteur de la COX-2.

À l’aide de modèles informatiques d’AD732 et de célécoxib, les chercheurs ont comparé la manière dont les deux médicaments interagissaient avec l’enzyme. Étonnamment, l’équipe a découvert que l’AD732 était un inhibiteur moins puissant de la COX-2 que le célécoxib. Cela signifie que l’AD732 est plus efficace pour réduire la douleur, ne cause pas de dommages aux reins, ne cause potentiellement pas de dommages cardiovasculaires et n’est qu’un faible inhibiteur de la COX-2. Les implications possibles de cela sont considérables.

Une nouvelle classe d’analgésiques ?

Tout cela suggère que l’AD732 pourrait cibler une voie moléculaire que les scientifiques ne connaissent pas encore. Bien que cela doive être exploré plus avant, cela ouvre la possibilité d’identifier une nouvelle classe de médicaments qui peuvent tuer la douleur – sans également tuer les gens.

Source : bigthink.com