Le disulfirame protège contre les lésions pulmonaires liées au COVID-19 dans une étude préclinique

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Un médicament approuvé par la FDA qui est utilisé en clinique depuis plus de 70 ans peut protéger contre les lésions pulmonaires et le risque de caillots sanguins dans les cas graves de COVID-19 et d’autres troubles qui causent des dommages à médiation immunitaire aux poumons, selon une étude préclinique des scientifiques de Weill Cornell Medicine et Cold Spring Harbor Laboratory.

Les chercheurs, dont l’étude (« Le disulfirame inhibe la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles protégeant les rongeurs des lésions pulmonaires aiguës et de l’infection par le SRAS-CoV-2 ») apparaît dans JCI Insight , ont découvert que le médicament disulfirame protégeait les rongeurs des lésions pulmonaires à médiation immunitaire dans deux modèles distincts. de ce type de blessure : infection par le coronavirus SARS-CoV-2 qui cause le COVID-19, et un syndrome d’insuffisance pulmonaire appelé lésion pulmonaire aiguë liée à la transfusion (TRALI) qui survient dans de rares cas après une transfusion sanguine.

« Les lésions pulmonaires aiguës graves ont peu d’options de traitement et un taux de mortalité élevé. Lors d’une blessure, les neutrophiles s’infiltrent dans les poumons et forment des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET), endommageant les poumons et entraînant une réponse immunitaire exacerbée. Malheureusement, aucun médicament empêchant la formation de TNE n’a terminé son développement clinique », ont écrit les chercheurs.

« Ici, nous rapportons que le disulfirame – un médicament approuvé par la FDA pour les troubles liés à la consommation d’alcool – a considérablement réduit les TNE, augmenté la survie, amélioré l’oxygénation du sang et réduit l’œdème pulmonaire dans un modèle de souris TRALI. Nous avons ensuite testé si le disulfirame pouvait conférer une protection dans le contexte de l’infection par le SRAS-CoV-2, car les TNE sont élevés chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Chez les hamsters dorés infectés par le SRAS-CoV-2, le disulfirame a réduit les TNE et la fibrose périvasculaire dans les poumons, et a régulé à la baisse les voies immunitaires innées et de complément/coagulation, ce qui suggère qu’il pourrait être bénéfique pour les patients COVID-19.

« En conclusion, un médicament existant approuvé par la FDA peut bloquer la formation de NET et améliorer l’évolution de la maladie dans deux modèles de lésions pulmonaires chez les rongeurs pour lesquels les options de traitement sont limitées. »

« Au fur et à mesure que nous en apprendrons davantage sur la biologie sous-jacente de ces lésions pulmonaires, nous pourrons peut-être cibler spécifiquement les processus qui endommagent le tissu pulmonaire », a déclaré le co-auteur principal Robert Schwartz, MD, PhD, professeur agrégé de médecine dans le division de gastro-entérologie et d’hépatologie au Weill Cornell Medicine et hépatologue au New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

Formation de structures en forme de toile par les cellules immunitaires

On sait maintenant que les deux types de lésions pulmonaires sont provoquées en partie par la formation par les cellules immunitaires de structures en forme de toile appelées NET. Ceux-ci peuvent piéger et tuer les organismes infectieux, mais peuvent également être nocifs pour les tissus pulmonaires et les vaisseaux sanguins, provoquant l’accumulation de liquide dans les poumons (œdème) et favorisant le développement de caillots sanguins. Le disulfiram bloque l’une des étapes de la formation des NET.

L’étude était une collaboration entre le groupe de recherche de Schwartz et un groupe dirigé par Mikala Egeblad, PhD, professeur et co-directeur du centre de lutte contre le cancer au Cold Spring Harbor Laboratory.

Le disulfirame présente une histoire intéressante presque depuis ses débuts en tant que médicament. Le composé était à l’origine utilisé dans la production de caoutchouc et a ensuite été étudié comme traitement antiparasitaire. Des observations fortuites selon lesquelles les personnes qui en prenaient devenaient légèrement malades chaque fois qu’elles buvaient de l’alcool ont conduit à son approbation par la FDA en 1951 comme moyen de dissuasion à la consommation d’alcool pour les personnes souffrant de troubles liés à l’alcool.

Les scientifiques ont découvert en 2020 que le disulfirame inhibe également une partie du processus inflammatoire qui peut conduire à la formation de NET par les neutrophiles. La découverte a incité à tester le disulfiram en tant que bloqueur de NET. « Les NET endommageront les tissus, mais puisque le disulfirame interfère avec la gasdermine D, une molécule nécessaire pour produire des NET, aucun NET ne se forme après le traitement au disulfirame », a déclaré Egeblad.

Après avoir confirmé dans des expériences en laboratoire que le disulfirame réduit considérablement la formation de NET par les neutrophiles humains et de souris, les chercheurs l’ont testé dans des modèles de TRALI et COVID-19, deux maladies connues pour présenter une invasion étendue de neutrophiles dans les poumons, NET formation et des lésions pulmonaires souvent mortelles.

Dans un modèle murin de TRALI, un traitement au disulfirame un jour avant puis à nouveau trois heures avant l’induction du syndrome a permis à 95% des animaux de survivre, contre seulement 40% de ceux non traités avec le médicament. Les résultats ont montré que le disulfirame, apparemment en réduisant la formation de NET, bloquait les dommages progressifs aux tissus pulmonaires et aux vaisseaux qui se produisaient chez les souris non traitées et, ce faisant, permettait à la fonction pulmonaire de se stabiliser et de récupérer relativement rapidement après les dommages initiaux.

En revanche, un médicament inhalé appelé DNase 1, qui a été étudié comme traitement potentiel du TRALI, n’a eu aucun effet significatif sur l’amélioration du taux de survie des souris, même lorsqu’il a été administré quelques minutes avant l’induction du TRALI.

Dans des travaux collaboratifs antérieurs publiés dans le Journal of Experimental Medicine , les résultats d’autopsie suggéraient que les TNE étaient présents chez les patients atteints de COVID-19 sévère et soulevaient une nouvelle possibilité.

« Actuellement, il n’y a pas de bonnes options de traitement pour les lésions pulmonaires liées au COVID, donc le disulfirame semble mériter d’être étudié plus avant à cet égard, en particulier chez les patients atteints de COVID-19 sévère », a noté Schwartz.

Ensuite, les chercheurs ont testé le disulfiram dans un modèle de hamster doré de COVID-19. Cette forme de COVID-19 est moins sévère que celle observée dans les pires cas humains, mais un traitement au disulfirame un jour avant ou un jour après l’infection par le SRAS-CoV-2 a conduit à des résultats clairement favorables : moins de formation de NET, moins de fibrose dans le poumons, et des modifications de l’activité des gènes suggérant une réduction significative de la réponse inflammatoire nocive sans altération de l’immunité antivirale.

En comparaison, la dexaméthasone, un médicament stéroïdien immunosuppresseur, a fait moins pour protéger le tissu pulmonaire des changements liés à la maladie et a conduit à des niveaux plus élevés de SRAS-CoV-2 dans les poumons.

« Le fort effet inhibiteur du disulfiram sur la formation de NET et son amélioration des résultats de la maladie dans différents modèles de rongeurs mettent en évidence le potentiel de son utilisation et du développement futur d’inhibiteurs encore meilleurs de la formation de NET dans diverses maladies », a déclaré Schwartz.

D’autres chercheurs ont commencé de petits essais cliniques sur le disulfirame chez des patients atteints de COVID-19, bien que les résultats de ces essais n’aient pas encore été publiés.

Source : genengnews.com

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