Anti-JAK en dermatologie : quelles perspectives dans la stratégie thérapeutique ?

Les anti-JAK occupent aujourd’hui une place grandissante en dermatologie. Une nouvelle classe thérapeutique enthousiasmante mais qui nécessite sagesse et pondération pour définir les futures stratégies d’utilisation et éviter les dérives de prescription et de la balance bénéfice-risque pour les patients, comme cela a été souligné lors des récentes Journées dermatologiques de Paris (30 novembre – 4 décembre 2021).  

Après des premiers travaux réalisés avec le tofacitinib dans le psoriasis en dermatologie il y a plus d’une quinzaine d’années, les anti-Janus Kinase (JAK) ont connu depuis lors un développement rapide dans des indications majeures, notamment en rhumatologie et en hématologie. Potentiellement nombreuses, les indications en dermatologie ne sont pas en reste notamment dans les maladies inflammatoires et d’origine immunitaire mais restent aujourd’hui à préciser. 

La voie de signalisation JAK-STAT (Janus Kinases-Signal Transducers and Activatorsof Transcription) est impliquée dans la réponse aux agents pathogènes, l’inflammation, la différenciation et prolifération cellulaires et I’oncogénèse. Il existe plusieurs niveaux de régulation afin d’en moduler finement l’activité́ et ces éléments commencent à être bien connus. Les Janus Kinases sont des protéines cytoplasmiques à activité tyrosine kinase, liées notamment à des récepteurs transmembranaires de cytokines de type I et II. La fixation de la cytokine sur le récepteur active la molécule JAK associée au récepteur, ce qui aboutit à l’activation de protéines d’aval appelées STAT (Signal Transducteurs and Activators of Transcription) qui migrent dans le noyau où elles modulent la transcription de gènes spécifiques.  

Un espoir pour le traitement de nombreuses pathologies inflammatoires  

Actuellement, l’indication phare est la dermatite atopique avec le baricitinib qui présente des effets thérapeutiques très favorables, mais aussi le psoriasis.  Dans la dermatite atopique, il s’agit d’une prescription de deuxième intention, initiée uniquement en milieu hospitalier compte-tenu des contre-indications et du manque de recul sur leur utilisation. Si certaines molécules sont indiquées dans le rhumatisme psoriasique, il n’existe pour l’instant pas d’AMM dans le psoriasis cutané.  

Par ailleurs, les anti JAK sont également prometteurs dans certaines maladies orphelines telles que la pelade (1) ou le vitiligo. Dans ce dernier cas, le ruxolitinib sous forme topique permet une repigmentation très intéressante. Une étude randomisée et contrôlée de phase 2 en double aveugle publiée dans The Lancet en 2020 (2) a montré que sur 4 dosages essayés, c’est avec le produit le plus élevé (dosé à 1,5% à raison de 2 fois par jour) que 58% des patients obtenaient une réponse d’au moins 50% d’efficacité à la semaine 52. 

La tolérance était par ailleurs excellente avec peu ou pas d’effet indésirable systémique. 

D’autres indications potentielles plus marginales commencent également à…

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