Quels patients atteints de diabète de type 2 ont besoin d’inhibiteurs du SGLT2 ?

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Les agents qui forment la classe d’inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 – y compris la canagliflozine (Invokana), la dapagliflozine (Farxiga) et l’empagliflozine (Jardiance) – ont montré une efficacité et une sécurité cardiovasculaires remarquablement constantes pour le traitement des patients atteints d’insuffisance cardiaque, de maladie rénale chronique et plus -patients à risque atteints de diabète de type 2.

Mais malgré un rôle essentiel désormais établi pour les médicaments de la classe des inhibiteurs du SGLT2 pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite, un dysfonctionnement rénal progressif ou – plus récemment – des patients atteints d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection préservée, la portée peut être moins claire lors de l’utilisation ces agents chez les patients atteints de diabète de type 2, car ils relèvent d’un large spectre de risque de maladie cardio-rénale.

« Ce qui distingue les patients atteints de diabète de type 2 des autres patients chez lesquels les inhibiteurs du SGLT2 ont été étudiés, tels que les patients atteints d’insuffisance cardiaque, c’est qu’ils présentent un spectre de risque beaucoup plus large. Les patients à faible risque atteints de diabète de type 2 n’ont pas été inclus dans les essais sur les inhibiteurs du SGLT2. La définition du risque chez les patients atteints de diabète de type 2 a le potentiel d’éclairer la priorisation » pour le traitement avec un inhibiteur du SGLT2, a expliqué  David D. Berg, MD , qui a dirigé un effort pour développer des scores de risque qui peuvent stratifier les risques des patients atteints de diabète de type 2 en raison de leur vulnérabilité à l’insuffisance cardiaque incidente et à l’hospitalisation pour ces épisodes,

Le coût élevé de ces médicaments, avec des prix de détail supérieurs à 6 000 $ par an pour les agents les plus largement utilisés et les plus puissants de la classe, a incité les chercheurs à essayer de trouver des moyens rentables d’identifier les patients atteints de diabète de type 2 qui pourraient en bénéficier. la plupart de la prise d’un inhibiteur du SGLT2.

« Le coût doit être pris en compte  »

« Le coût doit être pris en compte, et à ce stade, il est probablement plus responsable au niveau sociétal de conseiller d’utiliser des inhibiteurs du SGLT2 principalement chez les patients [avec diabète de type 2] avec des indications impérieuses », a déclaré  Silvio Inzucchi, MD , professeur et directeur de Yale Medicine. Le Diabetes Center de New Haven, Connecticut. Inzucchi a toutefois ajouté que « je peux facilement prévoir un jour où ces agents seront considérés comme un traitement de base pour tous les patients atteints de diabète de type 2, une fois qu’ils seront génériques et que le coût n’est pas un problème majeur. » Je commence à pencher pour cette approche très simplifiée, mais les coûts sont prohibitifs à l’heure actuelle. »

« Si les inhibiteurs du SGLT2 étaient disponibles à faible coût, je dirais qu’ils devraient être utilisés chez tous les patients atteints de diabète de type 2 qui n’ont pas de contre-indications ou de problèmes de tolérance ; mais nous vivons dans un monde où ils ne sont pas encore à faible coût,  » a convenu  Mikhail N. Kosiborod, MD , cardiologue et codirecteur du Centre d’excellence cardiométabolique du Saint Luke’s Mid-America Heart Institute à Kansas City, Mo.

« Nous ne pouvons pas donner d’inhibiteurs du SGLT2 à toutes les personnes atteintes de diabète de type 2 pour le moment, car ce serait trop coûteux ; ces agents sont si chers. Vous commencez par cibler les patients présentant le risque le plus élevé » d’insuffisance cardiaque incidente, a déclaré  Ambarish Pandey, MD , cardiologue au Southwestern Medical Center de l’Université du Texas, à Dallas.

L’attention portée à la classe des inhibiteurs du SGLT2, sur la base de son efficacité étonnamment puissante pour réduire les taux d’épisodes d’insuffisance cardiaque aiguë chez les patients atteints de diabète de type 2, a également fortement rehaussé le profil de cette complication du diabète de type 2, un résultat qui, jusqu’à récemment, de nombreux les cliniciens avaient largement ignoré, éclipsé par l’accent mis sur les résultats indésirables des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses telles que les IDM et les accidents vasculaires cérébraux.

« Les résultats des essais sur les inhibiteurs du SGLT2 ont ravivé l’intérêt pour la relation entre le diabète de type 2 et l’insuffisance cardiaque et ont commencé à changer l’état d’esprit des cliniciens en pensant à réduire à la fois le risque d’athérothrombose et le risque d’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 », a déclaré Berg , cardiologue au Brigham and Women’s Hospital de Boston.

« Avant les essais sur les inhibiteurs du SGLT2, l’insuffisance cardiaque n’était sur le radar des cliniciens du diabète que comme quelque chose à surveiller en tant qu’effet secondaire potentiel de certaines thérapies hypoglycémiantes. Maintenant qu’il existe des thérapies qui peuvent réduire les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, cela nous a fait réfléchissez davantage à l’insuffisance cardiaque, à sa fréquence chez les patients atteints de diabète de type 2 et à ce que nous pouvons faire pour réduire ce risque », a commenté  Alice YY Cheng, MD , spécialiste du diabète à l’Université de Toronto.

Miser sur les biomarqueurs

Les scores de risque pour évaluer la probabilité que les personnes développent une insuffisance cardiaque incidente remontent à  plus d’une décennie . Des efforts plus récents se sont concentrés sur les patients atteints de diabète de type 2, en commençant par des scores entièrement basés sur des marqueurs cliniques de risque tels qu’une insuffisance cardiaque antérieure, une maladie coronarienne établie et une maladie rénale chronique. Les rapports de deux de ces scores validés sont apparus en 2019, l’  un  d’une équipe dirigée par Berg et associés en 2019, et un  deuxième score  développé par Pandey et associés.

Plus récemment, les deux équipes de recherche à l’origine de ces deux scores ont validé des versions plus récentes qui ont affiné l’évaluation des patients diabétiques en incluant des biomarqueurs de l’insuffisance cardiaque naissante, tels que le N-terminal du peptide natriurétique cérébral prohormone (NT-proBNP). Le score basé sur les biomarqueurs du groupe UT Southwestern repose sur les niveaux de NT-proBNP ainsi que sur les niveaux de troponine T (hsTnT) et de protéine C réactive à haute sensibilité, ainsi que sur l’évaluation par ECG de l’hypertrophie ventriculaire gauche pour évaluer le risque d’insuffisance cardiaque incidente . Les développeurs ont  signalé  en 2021 que ce score de biomarqueur pourrait représenter 74% (statistique C) du risque à 5 ans d’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques.

Le score basé sur les biomarqueurs conçu par Berg et ses collaborateurs, s’appuie sur NT-proBNP, hsTnT et des antécédents d’insuffisance cardiaque pour prédire le risque d’une future hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Ils ont  rapporté  dans Diabetes Care que dans les tests de validation, ce score représentait 84 % du risque.

« J’espère que notre score de risque clinique original et notre nouveau score basé sur les biomarqueurs seront approuvés par les directives de la société professionnelle. L’objectif du score basé sur les biomarqueurs n’est pas de remplacer le score clinique », a souligné Berg dans un entrevue. Mais il a reconnu qu’il utilise des valeurs de biomarqueurs qui ne sont actuellement pas systématiquement collectées dans la pratique américaine. Les biomarqueurs comme le NT-proBNP « sont fortement associés au futur risque d’insuffisance cardiaque, mais ne sont pas encore évalués en routine », a-t-il déclaré. Pour cette raison, « l’adoption généralisée de l’outil de risque [biomarqueur] nécessitera une certaine éducation ».

Cela peut également nécessiter une sorte de dépistage préliminaire pour déterminer l’opportunité de l’utiliser chez un patient spécifique en raison du coût relatif d’un test pour le NT-proBNP.

Un processus en deux étapes au Texas

« Nous ne pouvons pas effectuer un test [NT-proBNP] sur chaque patient atteint de diabète de type 2 car le coût est un énorme obstacle », avec un prix britannique d’environ 28 £ (environ 40 $) par test, a commenté  Naveed Sattar, MD, PhD , professeur de médecine métabolique à l’Université de Glasgow. « Le NT-proBNP est de loin le meilleur biomarqueur pour prédire le risque » d’insuffisance cardiaque », mais « c’est trop cher. Cela n’arrivera pas chez tout le monde », a-t-il déclaré dans une interview. Il a suggéré d’adopter une approche en deux étapes pour identifier les patients à tester pour le NT-proBNP sur la base de mesures cliniques telles que la pression artérielle, le poids et la taille, les taux de lipides et la fonction rénale et la présence de symptômes évocateurs comme la dyspnée, la fatigue et l’œdème périphérique, un argument qu’il a récemment expliqué en détail dans un éditorial qu’il a co-écrit.

« Davantage de travail est nécessaire pour définir quels patients pourraient utilement mesurer des biomarqueurs cardiaques », a écrit Sattar   avec son associé.

L’approche utilisée dans la pratique de routine par les cliniciens de l’UT Southwestern Medical Center est en deux étapes. « Nous dépistons tous les patients atteints de diabète de type 2 et sans insuffisance cardiaque diagnostiquée qui ne sont pas déjà sous inhibiteur du SGLT2 » à l’aide de leur outil de dépistage 2019, appelé le score de risque WATCH-DM, a déclaré Pandey. Les patients signalés à haut risque par leur score clinique reçoivent un inhibiteur du SGLT2 (en supposant qu’il n’y ait pas de contre-indications). Les patients restants à risque faible ou intermédiaire peuvent ensuite subir une évaluation basée sur des biomarqueurs pour trouver d’autres patients qui justifient un traitement par inhibiteur du SGLT2, a-t-il déclaré dans une interview.

Souvent, un enregistrement du biomarqueur le plus important, NT-proBNP, figure déjà dans le dossier du patient et date de moins d’un an, auquel cas les cliniciens utilisent cette valeur. Un niveau de NT-proBNP d’au moins 125 pg/mL indique un risque accru chez les personnes ayant un indice de masse corporelle inférieur à 30 kg/m 2 , tandis que pour celles ayant un indice de masse corporelle plus élevé, les cliniciens de Southwestern appliquent un seuil de risque plus élevé d’au moins au moins 100 pg/mL.

En plus de commencer ces patients sur un inhibiteur de SGLT2, le protocole Southwestern appelle à des efforts intensifiés pour perdre du poids et améliorer la condition physique pour réduire davantage le risque d’insuffisance cardiaque incidente, et ils envisagent également de cibler le traitement avec un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon pour ces patients. également. Ils ont mis en place un protocole de recherche, appelé  WATCH-DM , qui évaluera prospectivement l’efficacité de cette stratégie.

Malgré le coût, d’autres pensent également que le moment est venu pour les tests basés sur des biomarqueurs d’améliorer l’accès aux avantages que le traitement avec les inhibiteurs du SGLT2 peut apporter aux patients atteints de diabète de type 2.

« En théorie, il est raisonnable » d’utiliser un score de risque comme celui récemment rapporté par Berg et ses coauteurs, a déclaré  Vanita R. Aroda, MD , endocrinologue et directrice de la recherche clinique sur le diabète au Brigham and Women’s Hospital de Boston. « Nous devons prêter attention à l’insuffisance cardiaque en tant que résultat et utiliser la stratification du risque » pour décider quels patients atteints de diabète de type 2 mais sans maladie cardiovasculaire établie justifient un traitement avec un inhibiteur du SGLT2, a-t-elle déclaré dans une interview. « Compte tenu des données, nous avons besoin de recommandations plus concrètes » des sociétés médicales sur la façon d’utiliser raisonnablement les biomarqueurs et l’imagerie pour identifier les patients atteints de diabète de type 2 qui présentent un risque accru d’insuffisance cardiaque et bénéficieraient donc d’un traitement. « 

La version antérieure du score de Berg, basée exclusivement sur des observations cliniques et des mesures conventionnelles comme le taux de filtration glomérulaire estimé et le rapport créatinine urinaire/albumine, avait un chevauchement avec les critères établis pour le démarrage d’un traitement avec un inhibiteur du SGLT2, comme la présence d’une maladie rénale chronique, elle c’est noté. « Un score basé sur des biomarqueurs peut fournir le niveau supplémentaire de discrimination nécessaire pour caractériser le risque et le bénéfice potentiel. »

Cardiomyopathie diabétique asymptomatique

Aroda et plusieurs coauteurs ont récemment publié une  revue  qui décrit un sous-ensemble de patients atteints de diabète de type 2 qui pourraient être détectés par un dépistage intensifié du risque d’insuffisance cardiaque : ceux atteints de cardiomyopathie diabétique asymptomatique, un état clinique qui, selon eux, représente les patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade B. sur la base de la nouvelle  définition et classification universelles de l’insuffisance cardiaque . Jusqu’à récemment, ces patients atteints de diabète de type 2 et de cardiomyopathie asymptomatique étaient pour la plupart méconnus.

Un rapport récent   de Pandey et associés a examiné les dossiers de 2 900 patients américains atteints de diabète et sans symptôme qui avaient été inclus dans l’une des trois études de cohorte et a trouvé des preuves échocardiographiques de cardiomyopathie à un stade précoce dans jusqu’à deux tiers. Dans un  éditorial  sur ce rapport, Aroda et ses coauteurs ont qualifié ces patients de « fenêtre d’opportunité potentielle pour la prévention et le traitement de l’insuffisance cardiaque ».

« Il existe des preuves de changements cardiaques structurels qui progressent à travers les stades de l’insuffisance cardiaque », et le démarrage d’un traitement avec un inhibiteur du SGLT2 à un stade précoce peut potentiellement ralentir ou empêcher cette progression et ainsi limiter le déclin fonctionnel futur, a déclaré Aroda.

Sattar a accepté. Le diabète de type 2 semble contribuer à provoquer des « dérangements hydriques » et une hémodynamique anormale qui produit un stress cardiaque, des modifications de la structure cardiaque et un remodelage indésirable du cœur, un processus que « certains appellent cardiomyopathie », qui est exacerbé par d’autres forces pathologiques qui sont également souvent présents chez ces patients comme l’obésité et l’hypertension. Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent aider ces patients en produisant un « remodelage inverse du cœur ».

« Ce processus a été négligé car pendant de nombreuses années, nous nous sommes concentrés sur les cardiopathies ischémiques chez les patients atteints de diabète de type 2. C’était bien visible, mais cela nous manquait », a expliqué Sattar. Disposer d’agents de la classe des inhibiteurs du SGLT2 « nous a permis de mieux comprendre ce mécanisme ».

Les inhibiteurs du SGLT2 sont « absolument la raison principale » pour laquelle le lien diabète-insuffisance cardiaque est devenu si important, a déclaré Inzucchi. Disposer de médicaments qui réduisent le risque d’insuffisance cardiaque a fourni aux cliniciens un outil qui a « changé notre état d’esprit ».

« La prévention de l’insuffisance cardiaque a été largement négligée chez les patients atteints de diabète de type 2. Il est grand temps de redonner la priorité à la prévention de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 », a commenté  Gregg C. Fonarow, MD , professeur et chef de cardiologie à l’Université. de Californie, Los Angeles.

Les cliniciens n’aiment pas les scores de risque

Le dépistage systématique du risque d’insuffisance cardiaque chez certains patients atteints de diabète de type 2 s’imposera-t-il, et avec lui une utilisation élargie et mieux ciblée des inhibiteurs du SGLT2 ?

« Je l’espère », a déclaré Kosiborod, mais l’un des défis est que « pour la plupart, les cliniciens n’aiment pas utiliser les scores de risque ». Seuls quelques-uns ont été largement intégrés dans la pratique ; ils deviennent pour la plupart des outils de recherche. De plus, l’absorption des inhibiteurs SGLT2 a en général été lente à s’imposer, ce que Kosiborod attribue principalement à l’inertie clinique, un problème omniprésent qui a également entravé l’utilisation optimale de médicaments aussi courants que les statines, les inhibiteurs de l’ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine.

« Compte tenu de l’avalanche de données positives, l’absorption des inhibiteurs du SGLT2 continuera de s’améliorer et de s’accélérer ; mais malheureusement, à moins que quelque chose de dramatique ne se produise, nous verrons probablement leur sous-utilisation continue pendant plusieurs années », a-t-il prédit. « La conception de meilleurs systèmes de soins qui priorisent la prévention est absolument nécessaire pour améliorer la mise en œuvre de thérapies efficaces, y compris les inhibiteurs du SGLT2. »

Malgré leur sous-utilisation, la classe des inhibiteurs du SGLT2 a, en seulement 6 ans depuis la publication des résultats de l’   essai EMPA-REG OUTCOME et le lancement de l’ère actuelle du traitement, transformé la réflexion sur le risque que pose l’insuffisance cardiaque pour les patients atteints de diabète de type 2 et la nécessité de gérer ce risque.

Pour en savoir plus rendez-vous sur : medscape.com

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