Médécine

Un médicament contre l’hépatite augmente la sensibilité bactérienne aux antibiotiques, atténue la résistance au traitement antituberculeux de première ligne

 

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Un médicament approuvé par la FDA pour l’hépatite C peut augmenter la sensibilité bactérienne aux antibiotiques et réduire la probabilité de résistance aux antibiotiques, selon les résultats d’une recherche menée par des scientifiques de l’Université de New York (NYU). Le médicament, le télaprévir, agit en bloquant la fonction des chaperons – des protéines importantes qui replient d’autres protéines dans la cellule – chez les bactéries. Lorsqu’ils sont testés en laboratoire, des souches modèles de cellules Mycobacterium tuberculosis (Mtb) – Mtb est la bactérie qui cause la tuberculose (TB) – le télaprévir a stimulé l’activité des antibiotiques aminosides et réduit la résistance au médicament antituberculeux de première ligne, la rifampine.

« Le télaprévir est le premier composé précédemment approuvé en clinique qui a démontré qu’il inhibe la fonction chaperon chez les bactéries », a déclaré Tania Lupoli, PhD, professeure adjointe de chimie à NYU et auteur principal de l’article de l’équipe, publié dans Cell Chemical Biology. « Notre recherche marque une étape vitale dans le développement d’inhibiteurs chaperons à petites molécules qui peuvent être utilisés dans les bactéries pour augmenter la puissance des antibiotiques et ralentir l’évolution de la résistance aux antibiotiques. » L’article des chercheurs s’intitule « Un inhibiteur allostérique du chaperon bactérien Hsp70 potentialise les antibiotiques et atténue la résistance ».

Des chaperons existent dans presque toutes les cellules de tous les organismes, des bactéries unicellulaires aux humains. Comme les auteurs l’ont noté dans leur introduction, « la protéine de choc thermique chaperon moléculaire 70 (Hsp70) est conservée dans tous les domaines de la vie et est intimement impliquée dans la régulation de l’homéostasie des protéines pour la survie cellulaire ».

En raison de leur rôle essentiel dans le repliement d’autres protéines – et de ce qui se passe lorsque les protéines se replient mal, ce qui peut entraîner une toxicité dans la cellule – les chaperons sont les cibles de la recherche en cours sur la découverte de médicaments, mais les chercheurs ont eu du mal à trouver de petites molécules qui peuvent spécifiquement cibler ou se lier aux chaperons. « Les Hsp70 ont été la cible de campagnes de découverte de médicaments en cours en raison de leur lien avec les maladies liées au mauvais repliement des protéines et certains cancers », a poursuivi l’équipe. Et tandis que les eucaryotes contiennent plusieurs isoformes différentes de Hsp70, les bactéries n’ont généralement qu’une seule isoforme majeure de repliement des protéines, appelée DnaK.

Pour leur étude récemment publiée, les chercheurs ont cherché à identifier de petites molécules qui pourraient désactiver la fonction des chaperons DnaK dans les bactéries pathogènes. « Alors que certains inhibiteurs eucaryotes Hsp70 existants montrent une réactivité croisée contre les DnaK bactériens, notre objectif était de découvrir des échafaudages chimiques qui inhibent directement Mtb DnaK, car il représente une cible antibiotique potentielle et les nouveaux médicaments antituberculeux sont très demandés », ont-ils écrit. En se concentrant sur le Mtb, les chercheurs ont ensuite examiné environ 25 000 composés, dont 1 300 médicaments approuvés, pour identifier de petites molécules susceptibles d’inhiber les chaperons dans les mycobactéries.

L’écran a mis en évidence le médicament antiviral appelé télaprévir, qui est approuvé par la FDA pour le traitement de l’hépatite C. 

Dans une série d’expériences utilisant des mycobactéries modèles en laboratoire, ils ont démontré que le médicament peptidomimétique télaprévir se lie aux chaperons mycobactériens et bloque leur capacité à replier les protéines. « À l’aide de tests de chaperon in vitro et in vivo, nous démontrons que le télaprévir module la fonction du DnaK mycobactérien et de sa protéine cofacteur DnaJ2 dans les cellules, ce qui perturbe la protéostase cellulaire », ont expliqué les chercheurs. L’inhibition de l’activité de ce chaperon a rendu les mycobactéries plus sensibles aux antibiotiques, y compris la streptomycine, un antibiotique aminoside couramment prescrit.

Les chaperons peuvent également stabiliser les protéines dans la cellule qui provoquent la résistance aux antibiotiques, et les études ont également montré que l’utilisation du télaprévir pour bloquer la fonction chaperon réduisait la résistance des mycobactéries contre le médicament antituberculeux de première intention, la rifampicine (RIF). « De plus, le télaprévir combat la résistance mycobactérienne à la rifampine, un médicament antituberculeux de première ligne, car la fonction DnaK-DnaJ2 est requise pour la stabilisation des protéines mutantes qui confèrent une tolérance aux médicaments », ont noté les enquêteurs. La réduction de la résistance aux antibiotiques est une priorité majeure de santé publique mondiale, car un nombre croissant d’infections, y compris la tuberculose, sont de plus en plus difficiles à traiter à mesure que les antibiotiques deviennent moins efficaces.

Les auteurs ont reconnu qu’ils ne s’attendent pas à ce que le télaprévir lui-même élimine la résistance mycobactérienne au RIF. « Étant donné que l’ajout de TP n’inhibe pas complètement le DnaJ2, nous ne prévoyons pas d’éliminer la résistance mycobactérienne au RIF avec cette petite molécule », ont-ils écrit. Cependant, ils ont ajouté : « … à notre connaissance, les travaux décrits ici fournissent la première preuve directe qu’un inhibiteur de l’ADNK à petite molécule peut atténuer la résistance aux antibiotiques chez les bactéries. Nous prévoyons que cette stratégie chimique sera appliquée pour moduler la résistance aux médicaments chez d’autres espèces, car le TP peut inhiber les DnaK et les Hsp70 des bactéries et des humains. Lupoli a ajouté : « À l’avenir, nous prévoyons que les inhibiteurs chaperon à petites molécules pourraient être utilisés en combinaison avec des antibiotiques pour améliorer la puissance des antibiotiques et réduire la résistance. »

Les chercheurs continuent d’explorer des centaines d’analogues du télaprévir – des composés dont la structure moléculaire est similaire – pour déterminer si d’autres se lient plus étroitement aux chaperons, un facteur clé pour faire passer la recherche aux études animales ou cliniques. Les travaux futurs exploreront également comment cibler les inhibiteurs de chaperons pour n’arrêter que certains chaperons, par exemple, en bloquant les chaperons dans les bactéries, mais pas dans les cellules humaines. « Nos travaux contribuent à une liste restreinte mais croissante de petites molécules qui bloquent la fonction des chaperons et offrent une voie prometteuse pour l’étude en cours du rôle que le télaprévir et ses analogues peuvent jouer lorsqu’ils sont administrés avec des antibiotiques », a déclaré Lupoli.

Les auteurs ont conclu : « … ce travail contribue à une collection restreinte mais croissante d’inhibiteurs de protéines chaperons, et il démontre que ces molécules perturbent les mécanismes de survie des bactéries en présence de différentes classes d’antibiotiques. »

Source : genengnews.com

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