Microbiologie

Un probiotique synthétique pourrait-il remplacer un régime strict pour les patients atteints de phénylcétonurie ?

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Les biologistes synthétiques ont introduit un microbe modifié qui pourrait conduire à de nouvelles options de traitement pour la phénylcétonurie.

Les patients atteints de phénylcétonurie (PCU), un trouble métabolique rare, adhèrent à un régime alimentaire spécial et sévère tout au long de leur vie. Les patients atteints de PCU sont incapables de métaboliser la phénylalanine (Phe), un acide aminé essentiel. Sans intervention, la Phe provenant de l’alimentation s’accumule dans le corps. L’accumulation peut entraîner une déficience intellectuelle, des convulsions et des lésions cérébrales irréversibles. 

Le traitement implique un régime strict avec très peu de protéines. Les aliments tels que la viande, les œufs et le poisson ne sont pas sur la table ; tout comme les noix, les haricots, les pois et le chocolat. Pour obtenir suffisamment de nutriments, les patients complètent avec une formule sans Phe. Au fil des années, de nombreux patients ont du mal à s’en tenir au régime.  

Marja Puurunen, directrice médicale principale chez Synlogic, et ses collègues ont développé un probiotique qui aide à décomposer la Phe en toute sécurité. Les résultats peuvent conduire à de meilleures options de traitement pour les patients atteints de PCU.

« Les familles et les patients nous disent à plusieurs reprises qu’ils ont besoin de plus d’options pour vivre efficacement avec leur maladie », a déclaré Puurunen. « Cette étude est un petit pas vers la possibilité de proposer une nouvelle approche . « 

Le dépistage néonatal identifie les patients atteints de phénylcétonurie, un trouble métabolique rare.

Lors de recherches antérieures, les scientifiques de Synlogic ont créé un probiotique qui métabolise la Phe en métabolites non toxiques dans l’intestin. 1 En travaillant avec une souche non pathogène d’ Escherichia coli, les chercheurs ont ajouté deux enzymes qui décomposent la Phe. Ils ont également équipé le micro-organisme d’un transporteur de Phe à haute affinité pour transporter la Phe dans le microbe. Pour empêcher la bactérie de se développer dans le corps des patients, l’équipe a supprimé une enzyme nécessaire à la réplication bactérienne.  

Lors de recherches précliniques sur des souris et des singes, la bactérie modifiée, appelée SYNB1618, a réduit les niveaux de Phe dans le sang, même lorsque les animaux ont consommé des protéines et ont été confrontés à l’ingestion de Phe. Les résultats ont ouvert la voie à de nouvelles recherches publiées dans Nature Metabolism

Puurunen et ses collègues ont mené une étude contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle pour tester le dosage et l’innocuité chez les patients atteints de PCU et les volontaires sains. 

« Nous voulions comprendre si SYNB1618 était actif dans le tractus gastro-intestinal de volontaires sains et de patients », a déclaré Puurunen. « Est-ce que cela mâchait la Phe et produisait les métabolites auxquels nous nous attendions ? »

Les chercheurs ont administré le probiotique à des volontaires sains et à des patients atteints de PCU en une seule dose ou trois fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu’à sept jours. 

Ils ont découvert que le probiotique synthétique mâchait effectivement la Phe. Les métabolites de la Phe ont augmenté de manière dose-dépendante dans les échantillons de plasma sanguin des sujets traités, mais pas chez ceux ayant reçu un placebo. 

Les patients et les volontaires sains ont bien toléré le traitement. Les effets secondaires les plus courants étaient liés à l’appareil gastro-intestinal, notamment des nausées, de la diarrhée, des gaz et des maux de tête, et la plupart étaient légers. Tous les patients ont éliminé le probiotique dans les quatre jours suivant la dernière dose. 

« Cette première étude chez l’homme avec SYNB1618 démontre qu’un probiotique génétiquement modifié a le potentiel de répondre à un besoin thérapeutique non satisfait dans une maladie métabolique », a déclaré Puurunen. 

« La démonstration de base est un pas en avant significatif », a écrit Adam Arkin, bio-ingénieur à l’Université de Californie à Berkeley, qui n’était pas impliqué dans la recherche. « [Il] montre une sécurité et une tolérance de base. » 

L’équipe développe maintenant une souche de nouvelle génération qui est plus puissante et commence les essais de phase I. L’étude de phase 2 est en cours et ils anticipent les résultats des deux études plus tard cette année.

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