Médécine

Les peptides lipidiques administrés localement offrent un soulagement durable de la douleur sans opioïdes

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Une enquête sur les mécanismes impliqués dans la sensation de douleur a conduit au développement d’un nouveau traitement potentiellement durable pour la douleur inflammatoire qui pourrait offrir une alternative prometteuse aux médicaments opioïdes.La recherche préclinique, menée par des neuroscientifiques et des pharmacologues de la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l’Université de Buffalo (UB), a montré que l’administration de molécules peptidiques lipidiques spécifiques – des peptides modifiés avec des molécules lipidiques – au site de la douleur, bloquait l’endocytose des nocicepteurs, et réduit considérablement les comportements de type douleur aiguë et chronique et procurait une analgésie prolongée.

« Nos petits peptides sont capables de pénétrer les terminaisons nerveuses et de soulager durablement la douleur après une seule administration », a déclaré Arin Bhattacharjee, PhD, professeur agrégé de pharmacologie et de toxicologie à la Jacobs School et auteur principal de l’article publié par l’équipe. dans Nature Communications , intitulé « L’inhibition de l’endocytose dans les nocicepteurs CGRP + atténue le comportement inflammatoire semblable à la douleur ».

UB a déposé des brevets sur deux ensembles de nouveaux peptides lipidiques qui sont injectés sur le site de la blessure. Avec l’aide d’UB Business and Entrepreneurial Partnerships, les chercheurs ont également formé une start-up, Channavix, qui développe des médicaments non opioïdes contre la douleur, pour aider à la commercialisation.

Les chercheurs de l’UB avaient étudié les neurones sensoriels appelés nocicepteurs, qui s’activent en réponse à la douleur causée par une blessure. « La douleur est généralement considérée comme un symptôme de blessure », a déclaré Bhattacharjee. « Les neurones de la douleur transmettent leurs informations au cerveau, informant le cerveau à la fois de l’emplacement de la blessure et de la gravité de la blessure. » Les auteurs ont en outre expliqué: «La sensibilisation périphérique des nocicepteurs du ganglion de la racine dorsale (DRG) déclenche une douleur inflammatoire et est entraînée par des médiateurs inflammatoires libérés par les cellules immunitaires et les tissus endommagés.»

Les nocicepteurs contenant le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) avaient également été précédemment identifiés comme les principaux coordinateurs de la sensibilité thermique et mécanique dans divers modèles de douleur, a poursuivi l’équipe. « Par conséquent, il est raisonnable de considérer les nocicepteurs CGRP+ comme des cibles analgésiques potentielles », ont-ils écrit. Bhattacharjee et le premier auteur Rasheen Powell, PhD, qui est actuellement chercheur postdoctoral au département de neurologie de la Harvard Medical School, avaient découvert que pour signaler la douleur, ces neurones douloureux contenant du CGRP nécessitent une endocytose, le processus par lequel les cellules engloutissent l’extérieur. matériaux ou matériaux à la membrane. Ils ont découvert que les neurones CGRP+ expriment préférentiellement une sous-unité d’endocytose spécifique appelée AP2A2, contrairement aux autres neurones sensoriels. « Précédemment, nous avons montré que l’endocytose médiée par la clathrine AP2 (AP2-CME) sous-tend la sensibilisation neuronale du DRG via l’internalisation des canaux potassiques activés par le sodium (KNa) in vitro et que la sous-unité AP2α2 s’associe à ces canaux après stimulation de la protéine kinase A (PKA).  » Cependant, ils ont ajouté : « La question de savoir si l’endocytose extra-synaptique dans les neurones DRG est nécessaire pour l’initiation et le maintien de la douleur n’a pas encore été abordée. »

Dans leurs recherches récemment publiées, les chercheurs décrivent comment ils ont découvert que ce processus d’endocytose dans ces neurones était, en effet, essentiel à la fois pour le développement et le maintien de la douleur inflammatoire.

L’équipe a étudié les effets de l’inhibition pharmacologique de l’endocytose dans les neurones nocicepteurs périphériques pendant l’inflammation, à l’aide d’un petit peptide inhibiteur lipidique. Ces expériences ont démontré qu’une seule administration du peptide dans un modèle de rongeur a entraîné une réduction significative des comportements associés à la douleur inflammatoire. Powell a déclaré: « … lorsque nous inhibons l’endocytose avec une approche génétique ou pharmacologique, nous observons de profondes réductions des comportements indiquant la douleur. » Les auteurs ont ajouté : « Nous avons utilisé des approches génétiques et pharmacologiques pour inhiber l’endocytose des nocicepteurs, démontrant son rôle dans le développement et le maintien de la douleur inflammatoire aiguë et chronique. »

Et même dans des conditions favorisant l’hyperactivité des neurones de la douleur, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient réduire considérablement cette hyperactivité – et donc la perception de la douleur – en empêchant l’endocytose avec la nouvelle molécule peptidique. « En inhibant l’endocytose, nous sommes en mesure d’empêcher les neurones sensibles à la douleur de transmettre des informations sur la douleur au système nerveux central », a déclaré Powell.

« Au niveau moléculaire, notre recherche aide à comprendre comment les lésions tissulaires sont signalées aux neurones sensibles à la douleur », a noté Bhattacharjee. « Si nous pouvons comprendre cela au niveau moléculaire et cellulaire, nous pourrons alors identifier de nouvelles cibles antalgiques. » Powell a ajouté : « Cette découverte est particulièrement excitante car un sous-ensemble spécifique de neurones de la douleur dans le DRG dans le système nerveux périphérique exprime AP2A2 alors que d’autres populations de neurones sensoriels dans le DRG ne le font pas. Cela suggère que cette sous-unité a un rôle important dans ces neurones de douleur particuliers, qui sont responsables de la majorité des comportements de douleur inflammatoire observés chez les rongeurs et les humains.

Un avantage clé des peptides développés par les chercheurs est qu’ils perturbent l’endocytose lorsqu’ils sont appliqués localement au niveau des terminaisons nerveuses douloureuses. « Dans la pratique clinique, nous utilisons des approches locales tout le temps pour bloquer la douleur », a déclaré Bhattacharjee. « Les anesthésiques sont efficaces pour bloquer la douleur, mais le problème est qu’ils bloquent tous les neurones sensoriels, de sorte que le patient se sent engourdi et leur durée de vie est très courte. Après que l’anesthésie s’estompe en quelques heures, des analgésiques sont souvent nécessaires. « Nous avons découvert que lorsqu’il était appliqué localement, notre peptide diminuait les comportements de douleur dans plusieurs modèles de douleur inflammatoire jusqu’à six jours. »

L’avantage des médicaments délivrés localement est que la plupart des effets secondaires indésirables sont évités, en particulier le risque de dépendance. Les effets secondaires indésirables sont également une des principales raisons pour lesquelles les nouveaux médicaments ne parviennent souvent pas à obtenir l’approbation de la FDA. La livraison locale de médicaments évite cet inconvénient.

Bhattacharjee a également noté que même si les médicaments délivrés localement ont tendance à se diffuser rapidement hors du site auquel ils ont été initialement administrés, «notre nouvelle technologie semble résoudre ce problème en pénétrant dans les terminaisons nerveuses et en y restant. Le résultat est une réduction durable du comportement douloureux. Comme les auteurs l’ont noté, « … nous avons démontré que les peptidomimétiques lipidiques administrés localement sont capables de produire des réductions spécifiques et durables des comportements de type douleur. »

La recherche de l’UB a également révélé que les hommes et les femmes ressentent la douleur différemment. Dans deux modèles de douleur, évalués grâce à des études sur les rongeurs, ils ont découvert que si la douleur était déjà établie, les femelles ne répondaient pas aussi bien au peptide que les mâles. Mais si le peptide était administré juste au moment de la blessure, les femmes avaient une bien meilleure réduction du comportement douloureux que leurs homologues masculins. « … la différence dépendante du sexe dépendait du fait que le peptide inhibiteur de l’AP2 était administré avant ou après le développement de l’inflammation », ont écrit les auteurs. « Dans les deux modèles de douleur inflammatoire, nous avons observé une réponse sexuellement dimorphe à la fois à la blessure et à notre peptidomimétique, ce qui suggère que les hommes subissent une analgésie plus complète que les femmes,

« Ces données font suite à des études cliniques humaines », a déclaré Bhattacharjee, « où il existe une différence entre les sexes dans la prévalence et l’intensité de la douleur inflammatoire chronique et postopératoire chez l’homme. 

Cela souligne l’importance des considérations de genre dans le développement analgésique. Comme l’ont déclaré les auteurs, « Nos données sont cohérentes avec l’idée qu’il existe des différences entre les sexes dans la prévalence et l’intensité de la douleur inflammatoire chronique et postopératoire chez l’homme. »

Les chercheurs prévoient de se concentrer sur des études précliniques clés de formulation et de toxicologie pour permettre à une nouvelle demande de médicament expérimental de commencer les tests sur l’homme.

Source : genengnews.com

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