Médécine

Covid-19 : l’héparine (aux doses thérapeutiques) est inefficace dans les formes critiques

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Les thromboses et l’inflammation sont une source majeure de mortalité et de morbidité chez les patients hospitalisés en raison d’une infection par le SARS-CoV-2.

Quand l’état de ces derniers s’avère critique, les doses prophylactiques d’héparine ne semblent pas être à la hauteur du risque thrombo-embolique encouru. Les biomarqueurs de l’inflammation systémique et de l’activation des voies de la coagulation, notamment les D-dimères et la CRP, sont d’ailleurs associés au risque d’insuffisance respiratoire aiguë ou de thrombose autant qu’à la surmortalité. De ce fait, le recours à des doses thérapeutiques d’héparine a été préconisé, tout particulièrement en cas d’état critique, sans que l’efficacité de cette stratégie ne soit établie.

Deux essais randomisés : plus de 3 000 patients atteints d’une forme sévère de la Covid-19

Deux essais randomisés multicentriques internationaux ouverts, publiés le 4 août 2021 dans le New England Journal of Medicine, méritent à cet égard d’être rapportés (1,2). Ils émanent tous deux des mêmes équipes, à savoir les investigateurs de REMAP-CAP, ACTIV-4 et ATTACC qui ont utilisé un protocole commun pour évaluer l’efficacité des doses thérapeutiques d’héparine fractionnée ou non dans deux groupes de patients, tous hospitalisés pour cause de Covid-19, mais les uns en unité de soins intensifs (USI) dans un état critique (1), les autres dans un état non critique (2). Des critères d’efficacité robustes ont été choisis dans les deux études : mortalité hospitalière et durée du séjour en USI, mais aussi fréquence du recours aux techniques d’assistance respiratoire ou cardiovasculaire. Dans le premier essai (1), l’état critique a été défini par la nécessité de recourir à ces dernières pour maintenir les fonctions vitales. Les doses thérapeutiques d’héparine, qu’il s’agisse de formes non fractionnées ou d’héparines de bas poids moléculaire ont été comparées aux doses prophylactiques. Ces traitements ont été instaurés dès l’inclusion dans l’étude qui a été interrompue dès que le critère de futilité a été atteint quant aux doses thérapeutiques d’héparines. Le critère primaire a pris en compte la mortalité et le nombre de jours passés sans qu’il soit besoin de faire appel à l’assistance respiratoire ou cardiovasculaire, ceci au travers d’une échelle ordinale ad hoc validée par l’ensemble des investigateurs.

État critique : échec des doses thérapeutiques d’héparines

L’analyse des données du premier essai (1) a porté sur 1 098 patients (dont 534 traités par des doses thérapeutiques d’héparines et 564 par des doses prophylactiques), tous dans un état critique selon les critères précédemment définis.

Aucune différence intergroupe significative n’a été mise en évidence pour ce qui est : (1) du nombre médian de jours sans assistance respiratoire ou cardiovasculaire : 1 (écart interquartile, EIQ −1 à 16) versus 4 (EIQ, −1 à 16), ce qui conduit à un odds ratio ajusté (ORa) de 0,83; intervalle de crédibilité à 95 %, IC95 %, 0,67 à 1,03; probabilité postérieure de futilité 99,9 %) ; (2) du taux de survie à la sortie de l’hôpital, respectivement 62,7 % et 64,5 %, soit un ORa de 0,84 (IC 95 %, 0,64 à 1,11). Une hémorragie majeure est survenue dans 3,8 % des cas avec les doses thérapeutiques d’héparines, versus 2,3 % dans l’autre groupe.

État non critique : efficacité des doses thérapeutiques d’héparines

L’autre essai (2) qui obéit au même protocole a inclus 2 219 patients dont l’état clinique n’était pas jugé critique, même s’il s’agissait dans tous les cas de formes sévères de la maladie imposant l’hospitalisation, voire l’admission en USI. Une différence intergroupe significative au profit des doses thérapeutiques d’héparines a été mise en évidence, la probabilité de leur efficacité quant au nombre de jours sans assistance respiratoire ou cardiovasculaire étant en effet estimée à 98,6 % et l’ORa correspondant étant de 1,27 (IC 95 %, 1,03 à 1,58).

Il en a été de même pour les chances de survie sans assistance respiratoire ou cardiovasculaire à la sortie de l’hôpital, celles-ci étant supérieures de 4 % en valeur absolue (IC95 %, 0,5 à 7,2) avec les doses thérapeutiques d’héparines, soit des taux de survie de respectivement 80,2 % et 76,4 %. La probabilité d’une efficacité supérieure des doses thérapeutiques a été in fine estimée à 97,3 % en cas de D-dimères élevés….

Pour en savoir plus rendez-vous sur : JIM

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