Azithromycine et mortalité cadiovasculaire, quelle réalité ?

L’azithromycine est un macrolide très communément utilisé aux USA où l’on estime que 44,9 millions de prescriptions ont été délivrées en 2016 chez des patients ambulatoires. Du fait de la notion d’une prolongation de l’espace QT et de l’observation d’arrêts cardiaques en association avec cet antibiotique, l’US Food and Drug Administration s’était prononcée, dans les années 2011-2013, contre l’usage de l’azithromycine chez des patients à risque connu d’arythmies ventriculaires. Les résultats de 6 études épidémiologiques ayant conduit, par la suite, à des résultats divergents, il a été demandé au laboratoire concerné de conduire des investigations épidémiologiques complémentaires afin de mieux préciser l’association entre prise d’azithromycine et mortalité cardiovasculaire (CV). Elles visaient à quantifier les risques relatif et absolu de décès de cause CV dans les 5 jours ou dans les 5 à 10 jours suivant la prise d’azithromycine.

Une étude de cohorte rétrospective a donc été menée, comparant le risque CV de l’azithromycine vs de l’amoxicilline parmi la population générale couverte par le système d’assurance médicale Kaiser Permanent qui compte plus de 8,2 millions d’affiliés vivant en Californie du Nord et du Sud. La cohorte est composée de patients externes auxquels a été prescrit de l’azithromycine ou de l’amoxicilline (y compris l’association amoxicilline- acide clavulanique), sous forme orale uniquement, entre le 1er Janvier 1998 et le 31 Décembre 2013 (ou 2014). Ils étaient âgés de 30 à 74 ans à la date de la prescription et avaient au moins 12 mois d’antériorité au sein du Kaiser Permanent. Ont été exclus les malades sans prescription antibiotique, ceux ayant reçu une première prescription dans les 10 jours précédents, ceux hospitalisés, en maison de retraite ou dont l’état de santé était très précaire.

Le paramètre principal analysé est la survenue d’un décès de cause CV (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, arythmie…) ou par arrêt cardiaque brutal dans la période allant de 0 à 5 jours ou de 6 à 10 jours suivant la prescription. Les paramètres secondaires sont le nombre global de décès et celui de morts non cardiogéniques. Une analyse de sous-groupe a plus particulièrement concerné des malades dont le risque CV de base était augmenté. De nombreuses covariables ont été incluses : démographiques, cliniques et portant sur les prescriptions médicamenteuses. Toutes les données recueillies ont été analysées entre Décembre 2016 et Mars 2020.

Comparaison avec l’amoxicilline

La cohorte inclut 7 824 681 expositions aux antibiotiques, dont 1 736 976 à l’azithromycine (22,2 %) et 6 087 008 à l’amoxicilline, chez 2 929 008 individus. La moyenne d’âge (DS) se situe à 50,7 (12,3) ans ; 61,8 % sont des femmes. 45,8 % ont eu une prescription unique d’antibiotique, 21,3 % une double prescription et 32,9 % 3 prescriptions ou plus. Comparativement à ceux traités par amoxicilline, les malades sous azithromycine étaient, de façon significative (p < 0,001), plus souvent atteints de pneumonie (14 % vs 3,5 %), de bronchopneumopathie obstructive (20,6 vs 7,9 %), d’asthme (22,6 vs 7,9 %) et étaient plus souvent traités par agonistes β mimétiques. Ils prenaient également plus fréquemment des médicaments cardio protecteurs, tels des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des statines ou des β bloquants. Ils avaient enfin plus souvent consulté un service d’urgences médicales dans le mois précédent. De façon globale, l’azithromycine a été plus souvent prescrite pour une pathologie pulmonaire et l’amoxicilline plutôt en cas d’infection ORL. Sur l’ensemble de la cohorte, 11,4 % des prescriptions du macrolide et 9,4 % de celles de la béta lactamine ont concerné des sujets avec antécédents CV.

Il y a eu 485 décès dans les 10 jours suivant la prise d’antibiotiques, dont 256 (52,8 %) de cause CV ; 112 (44 %) ont été retenus comme des morts subites d’origine cardiaque. On note par ailleurs 229 autres décès de cause diverse, pulmonaire, néoplasique, infectieuse…

Comparativement aux malades sous amoxicilline, les patients sous azithromycine présentent un risque plus élevé de mort CV, le HR (Hazard Ratio) s’établissant à 1,82 (intervalle de confiance à 95 % IC : 1,23- 2,67). Mais il n’y a pas de différence statistiquement significative quant au risque de mort subite (HR : 1,59 ; IC : 0,90- 2,81) dans les 5 jours suivant l’exposition. Il en va de même, avec des résultats non concluants pour la période allant de 6 à 10 jours suivant la prise. La différence ajustée du risque de mort CV sous azithromycine dans les 5 premiers jours est de 12,79 (IC : 3,66- 26,2) par million de prescriptions. L’augmentation du risque porte principalement sur les sujets dont le score de risque CV initial était le plus élevé (HR : 1,71, IC : 1,06- 2,76).

De façon plus étonnante, la prise d’azithromycine s’associe à une hausse du nombre de décès dans les 5 jours, toutes causes confondues (HR : 2,17 ; IC : 1,44- 3,20) et une hausse des décès non cardiogéniques (HR : 2,00 ; IC : 1,51- 2,63). Il en va de même pour la période de 6 à 10 jours post dispenciation. Plusieurs analyses de sensibilité confirment les résultats globaux et l’exclusion des paramètres liés à des pathologies spécifiquement pulmonaires (asthme, bronchopneumopathie, utilisation de β agonistes ou de corticoïdes, tabagisme…) n’affectent pas les premiers résultats.

Un risque de décès multiplié par 2 dans les 5 premiers jours sous azithromycine

Cette étude de cohorte, ayant porté sur plus de 7,8 millions d’expositions à une antibiothérapie retrouve donc une augmentation significative des risques relatif et absolu de décès après prise d’azithromycine, comparativement à la prise d’amoxicilline, dans les 5 premiers jours suivant la prescription. Cette élévation n’est pas constatée pour la période allant du 6e au 10e jour après exposition. Elle laisse apparaître, également, une augmentation des morts, toutes causes confondues et des décès de cause non CV.

Il y a plus de 20 ans que l’emploi de l’érythromycine, un des premiers macrolides utilisés, avait été associé à une prolongation de l’intervalle QT et à la survenue d’arythmies cardiaques. Par la suite, les mêmes constatations ont été faites avec la clarithromycine et l’azithromycine.

Toutefois, dans la majorité des cas rapportés était noté un risque de base notable, comme une maladie cardiaque sous-jacente, des anomalies métaboliques ou la prise d’autres médicaments pouvant prolonger l’intervalle QT. Dans ce travail, l’incidence des décès de cause CV a atteint 35,9 pour 1 000 000 d’expositions à l’azithromycine. Elle est moindre que celle retrouvée par Ray, dans la population du Tennessee bénéficiant de Medicare, qui culminait à 85,2 décès par million d’expositions mais supérieure à celle d’une étude de la population danoise, ayant rapporté une incidence de 15,4 morts pour un million d’expositions. Ces divergences sont en grande partie explicables par de différences dans les populations étudiées et dans le mode de classification des décès CV.

Plusieurs réserves sont à associer à cette étude observationnelle. Il a pu exister des facteurs confondants non pris en compte. La sévérité diverse des pathologies traitées a pu modifier le choix de la molécule et parallèlement le risque de décès CV. La présence de comorbidités a pu aussi intervenir. Enfin il y a pu avoir une mauvaise classification des décès cardiogéniques ou…

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